在成人心脏手术中，体外循环（CPB）期间是继续给予机械通气（即使是低潮气量+PEEP），还是完全断开呼吸机停止通气？这个看似简单的操作选择，背后却牵涉术后肺部并发症（如肺不张）、全身炎症反应、免疫抑制乃至术后感染风险等关键问题。尽管部分指南基于有限证据和理论支持，倾向于推荐CPB期间维持通气以保护肺功能，但一直缺乏强有力的临床结局证据。近期发表在《Intensive Care Medicine》上的一项随机临床试验，为我们提供了重要的循证医学答案，研究结果表明，与CPB期间停止机械通气相比，维持低潮气量通气和呼气末正压通气并未降低28天术后感染率，反而会有更高的抗生素使用率。

摘要

背景：心脏手术中的体外循环（CPB）通过机械方式使血液循环并供氧，从而绕过心脏和肺。尽管证据有限，目前仍建议在体外循环期间维持机械通气（MV），因为手术中的通气策略可能降低术后感染的发生率。该项目研究旨在确定心脏手术中，维持MV是否比CPB期间停止MV更能降低术后感染率。

 方法：该项研究设计是一项多中心、单盲、随机试验的研究，研究选取在法国6家医院中，接受计划行CPB心脏手术的成年患者。CPB期间，对照组（MV-组）将气管导管与呼吸机断开；MV+组在CPB期间维持通气，采用极低潮气量（按预测体重2.5 mL/kg）联合5-7 cmH2O呼气末正压（PEEP）。主要结局为术后28天内各类术后感染的发生情况。次要指标包括抗生素暴露天数等6项指标。

结果：该项研究共纳入1362例患者。MV-组680例患者中74例（10.9%）发生术后感染，而MV+组682例患者中68例（10.0%）发生术后感染（相对风险，0.92；95%置信区间[CI] 0.67–1.25；p  =0.58）。MV+组的抗生素使用率高于MV-组（发生率风险比，1.08；95% CI 1.02–1.15；p  =0.02）。其他所有次要结局指标或不良事件发生率，两组间均无显著差异。

结论：与CPB期间停止机械通气相比，维持极低潮气量通气和呼气末正压通气并未降低28天术后感染率，反而会有更高的抗生素使用率。

引言

心脏手术体外循环（CPB）术后感染率超20%，可致ICU及住院时间延长、抗菌治疗增加及死亡风险上升。其感染高发生率与手术创伤、CPB血液接触人工表面、缺血再灌注损伤所致免疫抑制，以及肺不张诱导的炎症反应相关。CPB期间常规停止机械通气虽便于手术操作，但会引发肺不张；有限观察显示，维持极低潮气量联合PEEP通气可减少肺不张及术后炎症，但缺乏随机试验证实该策略对术后感染的明确益处。

欧洲心胸外科协会、欧洲心胸麻醉协会和欧洲心血管灌注委员会2019年发布的指南强调了数据不足的问题，但指出体外循环（CPB）期间可考虑进行机械通气以保护肺部。因此，需要进行临床试验来弥合建议与当前科学证据之间的差距。

研究假设是，体外循环 (CPB) 期间使用极低潮气量通气并伴有 PEEP 可减少术后免疫抑制，从而降低术后感染率。该研究设计并开展了一项大型、多中心、随机对照试验，以验证以下假设：体外循环（CPB）期间进行心脏手术时，使用极低潮气量通气并伴有 PEEP 可比体外循环期间不进行通气减少术后感染率。

方法

这是一项一项多中心、单盲、平行组、随机试验，对主要结果进行盲法评估。患者来自法国六所教学医院。该方案得到法国人身保护委员会和法国国家药品安全与健康产品局 (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) 的批准。该试验按照《赫尔辛基宣言》进行，并在 ClinicalTrials.gov 上注册 ( NCT03372174 )。独立的数据监测委员会在预先指定的时间间隔审查了安全性数据和关键疗效数据。本研究由法国卫生部的国家拨款 (PHRC-16-0367) 资助。

随机化和盲法

患者按1:1的比例随机分配至机械通气组或非机械通气组。随机分配序列由统计学家生成，并使用基于网络的软件进行分析，采用按地点分层的平衡随机化方法，随机区组为4。

患者

如果患者年满 18 岁并计划接受任何类型的心脏手术（独立冠状动脉搭桥手术、单瓣膜手术、多瓣膜手术、带瓣膜的冠状动脉搭桥手术或其他），并接受心肺分流、主动脉钳夹和心脏停搏、正中胸骨切开术和双肺通气，则符合入选条件。

试验过程

符合入选标准的患者在与心脏外科医生或麻醉医师会诊时被纳入，并在手术前或手术当天麻醉诱导前进行随机分配。全身麻醉以丙泊酚和舒芬太尼（或瑞芬太尼）诱导，随后使用顺式阿曲库铵（或阿曲库铵）维持肌肉松弛。根据法国现行建议进行抗生素预防（头孢唑啉、头孢孟多或头孢呋辛；β-内酰胺过敏患者使用万古霉素）。CPB 前后通过吸入七氟醚或丙泊酚输注维持麻醉，而 CPB 期间系统使用丙泊酚输注。通过持续输注舒芬太尼（或瑞芬太尼）维持术中镇痛，并通过推注顺式阿曲库铵（或阿曲库铵）实现神经肌肉阻滞。对于基线通气，患者接受容量控制通气（恒定流量容量控制通气），潮气量为 6–8 mL/kg 预测体重 (pbw)，通气频率为每分钟 10 至 15 次（呼气末二氧化碳在 34 至 38 mmHg 之间）。调节吸入氧分数（FiO2）以确保外周氧饱和度> 92%，吸气与呼气比为 1:2，呼气末正压 (PEEP) 水平为 5–7 cmH2O。在 CPB 期间，根据研究组使用两种设置。在对照组 (MV- 组）中，气管导管与呼吸机断开（无通气且无 PEEP）。在 MV+组中，使用无效腔通气维持通气，潮气量为 2.5 mL/kg/pbw，PEEP为 5–7 cmH2O。 CPB 后，两组均进行了肺复张。肺复张操作包括持续施加 30 cmH2O的气道正压30秒，可以使用压力支持通气模式，也可以通过切换到手动通气模式手动输送，将可调压力限制阀设置为 30 cmH2O并按压手动通气袋 30 秒。完成后，通气参数恢复到基线设置（容量控制通气）。所有患者术后均收入重症监护病房，并进行容量控制通气（VT = 6-8 ml/kg/pbw、FiO2为 60%和PEEP为5 cmH2O）。关于撤机机械通气和拔管后护理的决定由主治医生决定。值得注意的是，尽管每个中心的方案不同，但在六家招募患者医院中的五家，CPB 期间维持MV是标准治疗方法。

结局指标

主要结果标准是：心脏手术后 28 天内感染（即院内感染）的发生率展现。术后感染由患者的主治医生诊断。诊断标准预先定义的，基于临床、生化或形态学特征，并根据 CDC 对院内感染的定义通过细菌学数据确认。考虑的感染包括：血流感染、肺炎、手术部位感染、尿路感染、血管内导管相关感染、皮肤感染和腹腔内感染。由三名经验丰富的医生（一名重症监护医生、一名传染病专家和一名微生物学家，他们均未参与研究的实施）组成的独立验证委员会对每位患者的主要终点进行盲法验证。通过查阅患者的档案来评估是否存在术后感染以及发生日期，但不知道分配的研究组。

次要评价标准为：每 1000 个住院日的抗生素暴露天数，定义为连续抗生素治疗（从第 1 天到第28天）的天数（24小时）和抗生素治疗持续时间，第0天和第1天的 PaO2 /FiO2比值，术后淋巴细胞计数，外周单核细胞人类白细胞抗原-DR 抗原（HLA-DR）表达，第 0 天、第 1 天和第 7 天（或出院前）血浆白细胞介素IL-10、IL-6 和髓系抑制细胞（粒细胞髓系抑制细胞和单核细胞-髓系抑制细胞）的水平，术后28天内的死亡率，住院时间（最长 28天），定义为首次出院前的天数，以及机械通气持续时间（从手术室插管到拔管时间最长为 28 天）。

统计分析

本研究假设，CPB 期间未使用MV的患者（MV- 组）中有15%会在28天内发生术后感染，CPB 期间使用MV的患者（MV+组）术后感染发生率下降10%，基于此假设，需要1392例患者（每组 696 例）的样本量才能达到80%的功效，使用双侧检验，I 型错误率控制在为5%以下。为了考虑到某些无法评估的患者的可能性（手术期间死亡、失访等），计划纳入 1400 例患者。对所有随机入组的患者进行统计学分析（意向性治疗分析）。使用卡方检验比较两组间的术后感染情况。在纳入三分之一和三分之二的患者后进行两次期中分析，并进行一次最终分析。停止规则使用带有O'Brien-Fleming边界的alpha消耗函数。每次分析的累积alpha值为：第一次分析为0.00021，第二次分析为0.01202，最终分析为0.04626（nTerim，V4.0，Statistical solutions Ltd，科克，爱尔兰）。对于所有其他变量，酌情使用独立t检验或Mann-Whitney检验比较连续变量，使用卡方检验比较组间的分类变量。使用Kaplan-Meier程序估计生存的累积事件曲线，并使用对数秩检验进行组间比较。定量标准在随访期间进行了多次评估，采用重复测量混合模型进行比较，其中时间作为离散固定效应和随机效应。除主要终点外，所有分析的统计学显著性均设定为p值<0.05。缺失数据未进行填补。

结果

患者

在招募期间（2017年12月14日至2021年7月8日），六家参与医院共计20，345名患者接受了体外循环（CPB）心脏手术。其中，1404名患者纳入研究，1401名患者随机分组，1362名患者完成研究并在术后接受了28天的随访（图 1）。MV-组有54名（7.9%）患者在CPB期间接受了MV，MV+组有15名（2.2%）患者在CPB期间未接受MV，但其被纳入了其所在组的分析。

图1 入组患者流程图

两组患者的基线特征和术前实验室值均相当，但BMI除外，MV+组的 BMI高于MV- 组（分别为 26.6（4.3）和 27.1（4.2），p  = 0.04）（表 1）。外科手术在两个治疗组之间分布均匀，大部分是冠状动脉搭桥手术和单瓣膜手术。此外，两组CPB开始前的 PaO2 /FiO2比值相当，CPB 前后的呼吸机设置也相当。两组CPB前后的潮气量和PEEP值相似，CPB 期间非机械通气组的潮气量和 PEEP 值接近于零（表 2）。值得注意的是，在 MV+组中，15 名在 CPB 期间未接受 MV 的患者中，MV 撤除持续时间为 66.1 ± 32.5 分钟。所有患者（MV+组中1名患者除外）均接受了心脏手术推荐的抗生素预防治疗。

表1 基线人口统计学和临床特征

表2 手术特点及围手术期呼吸机设置

主要结果

332 例（24.4%）术后感染最初由患者的主治医生记录（MV-组158例（23.2%），MV+组 174 例（25.5%）），其中 142 例经独立委员会验证（MV-组74 例（10.9%），MV+68 例（10.0%）。MV- 组和 MV + 组分别有5例和2例患者出现一次以上的感染。两组术后感染的发生率相似（相对风险为 0.92；95% CI 0.67–1.25；p =  0.58）（表 3）。根据研究中心调整后的结果相似（p  = 0.59）。术后感染的详细情况见补充表S3值得注意的是，手术类型和 CPB 持续时间都不会影响结果（未显示数据）。

表3 主要结果和主要次要结果

次要结果

次要结果如表3所示。两组的住院时间、MV时间以及CPB后和第1天的 PaO2 /FiO2比值相似。值得注意的是，MV+组使用抗生素的天数明显更多。MV-组抗生素治疗的中位持续时间（IQR）为 11 [7.0–19.0] 天，MV+ 为 10 [6.0–21.0] 天（p  = 0.49）。所用的抗生素类别列于补充表S4中。两组第 28 天的死亡率相似，MV- 组和 MV + 组分别为 9 例（1.3%）和 14 例（2.1%）死亡（图 2）。

图2 术后第28天死亡率比较

如图 3所示，两组患者mHLA-DR表达及循环淋巴细胞数量在术后均显著下降，并在术后第7天趋于正常，且下降趋势相似。两组患者循环髓系抑制细胞[粒细胞髓系抑制细胞（G-MDSC）和单核细胞髓系抑制细胞（M-MDSC）水平在术后均显著升高，尽管升高时间不同（分别为术后第7天和第1天），但上升趋势相似。两组患者IL-10和IL-6水平在术后均显著升高，并在术后第7天趋于正常，且上升趋势相似。

图3 免疫学血液生物标志物比较

严重不良事件

176例患者共报告了254起严重不良事件，其中无一例被认为与研究程序可能相关。两组严重不良事件发生率无显著差异，MV-组为11.6%，MV+组为14.2%（p  =0.15）。

讨论

对于接受CPB 心脏手术的患者，CPB 期间维持极低潮气量和 PEEP 并未降低术后感染的发生率，也未影响术后免疫功能障碍的生物标志物、机械通气时长、住院时长或术后死亡率，但会增加术后28天内抗生素用量。

CPB心脏手术后感染很常见。这些感染主要与CPB的使用有关，一些研究强调了CPB后免疫改变的发生，例如mHLA–DR表达显著下降，正如在本研究中发现的那样。CPB用于心脏手术中，以维持生理性心脏循环，确保即使在心脏停止跳动时也能持续进行器官灌注，从而使患者在心脏停止跳动下接受手术。此外，CPB可以保障氧合，因此停止机械通气是常见的做法。然而，停止机械通气是肺不张的常见原因，因此建议在CPB期间继续机械通气并实施肺复张操作。然而，这些策略仍然存在很大争议，因为主要的外科手术问题与肺容积膨胀有关，特别是使用呼气末正压，这可能会妨碍外科手术，特别是在胸骨通路期间。然而，术后肺不张可能是术后免疫功能障碍的一个重要因素，因为肺不张和严重的低氧血症是肺部炎症的原因，从而诱发全身炎症。此外，在手术中经常发生的肺不张肺实质恢复机械通气可能会加剧炎症病变并导致术后免疫抑制。因此，实施预防肺不张发生的策略可以带来更好的术后结果，一些小型研究已经证明在CPB期间维持机械通气对免疫标志物和肺功能的有益影响。

该研究发现虽然 CPB 后观察到了显著变化，但与免疫功能障碍相关的标志物在几天内会减少。mHLA–DR、IL-6 和 IL-10 被认为是术后并发症的有用预测指标。虽然本研究没有发现两组在免疫标志物方面存在差异，那么两组的术后并发症发生率也相似也是合乎逻辑的。虽然次要结果分析是探索性的，但并未发现在CPB期间维持极低潮气量和 PEEP对术后感染有任何影响，也没有发现对与肺功能相关的其他次要结果（如 PaO2 / FiO2比值和术后 MV 持续时间）有任何影响。先前的两项大型RCT未能证明特定MV策略在CPB心脏手术期间的有益作用。这两项 RCT 与本研究有显著不同。在 MECANO 试验中，主要终点是总体死亡率和肺部并发症的综合。此外，通气策略并不标准化，因为如果肺功能障碍严重，患者会接受肺复张操作。在 PROVECS 试验中，两组的通气策略有所不同，从插管到拔管，并有多种肺复张操作。尽管存在这些负面结果，但成人心脏手术CPB指南仍然推荐使用通气和 PEEP。这项研究提供的证据表明，CPB期间以 5-7 cmH2O 的 PEEP 进行无效腔通气，然后进行肺复张操作，对术后结果没有显著影响。

本研究中，两组术后实施的肺复张操作可能是导致未观察到差异的原因，尤其是在术后肺功能相关结局方面。多项研究探讨了心脏手术后的肺复张操作，并得出结论，其对术后结局有显著影响。相比之下，一些研究显示CPB 期间维持二尖瓣复张对肺功能和免疫功能均有显著影响，但这些研究并未纳入CPB 后的肺复张操作。

然而，两组患者在肺功能方面没有观察到差异，这仍然令人惊讶。表面活性物质的释放和功能都会受到机械通气的影响，人们认为表面活性物质释放的调节与呼吸引起的Ⅱ型细胞的机械拉伸直接相关。已知表面活性物质释放的改变会显著影响宿主对肺部感染的防御能力，并可导致急性肺损伤。尽管如此，在CPB期间，流向肺部的血流仅限于支气管动脉，从而诱发机械通气无法预防的缺血性损伤，这可以解释本研究中两组患者之间没有观察到差异的原因。

由于院内感染仍然是一个严重影响患者预后的主要问题，我们选择术后感染作为主要终点。虽然已有多项研究尝试减少CPB心脏手术后并发症，但尚未取得明确结果。然而，考虑到接受此类手术的患者数量庞大，实施降低术后感染发生率的策略将带来显著益处。例如，术后两组的抗生素消耗量都较高，且机械通气组的处方率显著较高，尽管两组之间所选的免疫生物标志物没有差异。虽然出乎意料，但这些结果很有趣，值得进一步探讨，因为抗生素的使用会使患者面临有害的副作用并诱导细菌耐药性。重要的是，作者认为这一结果并不反映感染预防方案的差异，因为不同中心的术后感染率并无差异，并且患者接受了相同的心脏手术推荐抗生素预防。

本研究的优势之一是采用了随机盲法设计，感染判定和裁定准确，并进行了意向治疗分析，所有这些都为试验的内部效度提供了坚实的论据。高依从性试验干预措施和大量的患者增强了外部效度。本研究的另一个优势是我们的主要终点，重点是术后感染。研究将肺不张和 MV 设置与免疫参数和客观临床终点联系起来，而不是依赖于综合评分，因为这可能是有争议的。沿着这些思路，认识到诊断院内感染的挑战，我们通过任命一个终点裁定委员会来构建我们的 RCT。该委员会对分配的策略不知情，以使终点评估标准化。

局限性

首先，研究结果可能不适用于特定场景，如术后感染率较高的急诊心脏手术。此外，本研究未纳入呼吸系统疾病患者，而这类患者在CPB心脏术后发生肺部并发症和感染的风险更高，因此研究发现无法外推至该特定患者群体。这些局限性需明确认知，因为该类场景下死亡率仍居高不下，亟须针对性干预以改善患者结局。同理，研究结果也不应外推至长时间CPB手术，因为通气可能导致表面活性物质功能障碍和肺不张，进而引发急性呼吸窘迫综合征。此外，吸入氧分数（FiO2）水平未做标准化。最后，次要终点结果仅属探索性，非显著性发现可能源于统计效能不足，因样本量仅基于主要终点计算。

结论

CPB 期间维持极低潮气量通气联合PEEP并不能降低心脏手术患者术后28天的感染发生率，且可能增加抗生素使用。这一结果提示当前指南中关于CPB期间维持通气的建议需要重新审视，尤其是在缺乏明确临床获益的情况下。

参考文献

Maintaining ventilation with very low tidal volume and positive-end expiratory pressure versus no ventilation during cardiopulmonary bypass for cardiac surgery in adults: a randomized clinical trial. Intensive Care Med. 2025 May;51(5):849-860.. doi: 10.1007/s00134-025-07901-5. Epub 2025 May 5.

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