骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性的白血病前期疾病，其特征包括外周血细胞减少、形态学异常以及向白血病转化的风险增加。MDS起源于具有遗传突变的克隆性造血干细胞和祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPC），这些细胞由于分化和/或存活能力受损，在生成成熟功能血细胞方面存在缺陷。此外，突变的HSPC还会抑制剩余健康HSPC产生新的血细胞。因此，彻底清除突变的HSPC是MDS治疗的最优目标。

然而，目前大多数的MDS治疗手段仅具姑息性，主要针对血细胞减少相关的症状并改善生活质量。只有去甲基化药物（HMA）、来那度胺和imetelstat能够减少突变负担，但也仅在少数病例中有效。许多基于HMA的联合疗法在临床试验中未能显示出优于单药HMA治疗的获益。目前，异体造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是少数有适合移植且有HLA相合供者患者的唯一治愈方法。总的来说，MDS亟需新的有效治疗方法。

《Experimental Hematology & Oncology》近日发表综述，总结了MDS患者的当前标准治疗方案，并讨论了MDS研究和治疗的主要进展，还讨论了未来MDS研究和药物开发中面临的主要挑战及潜在的解决方案。

背景

骨髓增生异常综合征（MDS）也称为骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms），是一组起源于克隆性造血干细胞（HSC）的骨髓（BM）衰竭性疾病，其特征包括持续的外周血（PB）细胞减少、形态学异常以及向急性髓系白血病（AML）转化的高风险。MDS的发病率为每10万人中4例，中位诊断年龄约为70岁；在65岁及以上的人群中，发病率增加到每10万人中25例。MDS患者的骨髓和外周血细胞平均含有3-4个遗传异常。在MDS患者的骨髓造血干细胞和祖细胞（HSPC）中，携带遗传异常的细胞占20-80%，这些细胞由于分化和存活能力受损，在生成成熟血细胞方面存在缺陷。突变的HSPC诱导炎症性骨髓微环境，促进突变HSPC的生长，抑制健康HSPC的造血，并使突变的HSPC倾向于发生一系列继发性“打击”，导致AML转化。无效造血相关的血细胞减少和AML转化风险增加是MDS患者面临的两个主要问题。清除突变的HSPC克隆对治愈MDS至关重要，但大多数用于清除它们的药物存在特异性不足和相对较高的毒性，特别是在老年患者中。因此，目前MDS的治疗方法大多只是姑息性，5年生存率约为37%。

MDS起源于造血干细胞中的基因组损伤的积累，已在MDS患者中发现了许多细胞遗传学异常和基因突变（表1）。在大约94%的MDS患者的血液中可以检测到至少一种这样的分子异常。其中53%的患者仅有基因突变，4%的患者仅有细胞遗传学改变，37%的患者两者都有。尽管大多数患者存在不止一个遗传异常，但在仅有单一驱动事件的患者中，SF3B1和TET2突变以及del(5q)较为常见。存在三个或更多突变与较差的总生存率（OS）相关。此外，MDS患者基因组损伤的演变并非总是线性；因此，部分MDS病例中可以检测到不止一种突变的造血细胞克隆。

贫血是MDS中最常见的症状，出现在超过80%的病例中。部分轻度贫血的患者的疾病较为稳定，预期寿命接近正常，只需要支持性治疗。然而，血红蛋白（Hb）<10 g/dL的贫血患者中大约50%会出现头晕、疲劳、心肺功能减退、心肺衰竭的倾向增加以及认知能力下降，最终导致依赖红细胞（RBC）输血。MDS患者中血小板减少症发生率在40-65%，增加出血并发症的风险（约占所有死亡的10%）；中性粒细胞减少症和中性粒细胞功能障碍可导致严重感染（占所有死亡的18%）。此外，30-40%的MDS患者会发展为AML，并在转化后4-6个月内死亡。对于这些MDS病例，需要更积极的治疗来恢复血细胞计数并防止AML转化。

由于MDS的异质性特征以及许多药物的潜在毒性，目前MDS的治疗决策主要基于疾病分类和风险评分。世界卫生组织（WHO）和国际共识分类（ICC）诊断分类系统，以及国际预后评分系统（IPSS）和预后评分系统（WPSS）已被开发出来，以预测AML转化、疾病进展和结果。在过去的10年中，修订版的IPSS（IPSS-R）已在大多数医疗中心广泛使用。基于血液学参数（例如，外周血中的贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症；骨髓中的原始细胞百分比）和细胞遗传学异常，IPSS-R将新诊断且未经治疗的MDS患者分为5个风险组（极低、低、中等、高和极高危）。中危（IR）组可以进一步分为IR-1和IR-2。根据IPSS-R，患者可分为较低危组（LR，IPSS-R≤3.5，包括极低危、低危和IR-1）或较高危组（HR，IPSS-R>3.5，包括IR-2、高危或极高危）。

LR-MDS的标准治疗侧重于减少血细胞减少相关的症状、减少输血次数以及最小化发病率，以改善生活质量并延长寿命；HR-MDS的治疗目标旨在通过改善外周血细胞计数来延缓AML转化、延长生存期并提高生活质量。最近，IPSS-分子（IPSS-M）通过将31种体细胞基因突变的值纳入IPSS-R，将MDS的分类细化为6个风险组。与IPSS-R相比，对于原发性和继发性治疗相关MDS，IPSS-M在所有长期临床终点（例如，无白血病生存期、白血病转化和总生存期）的预后准确性都有所提高，表明IPSS-M是更好的系统，可用于风险分层MDS患者以优化治疗决策。

LR‑MDS的标准治疗

在临床研究中，血红蛋白（Hb）水平低于10 g/dL通常作为开始治疗的指标，而造血改善（HI，Hb增加≥1.5 g/dL）和至少8周的脱离输血（TI）通常用作治疗的反应和终点。但由于患者对贫血的不同症状反应（特别是在有心血管合并症的情况下），贫血相关症状通常用作开始干预的指征。输血是血细胞减少症的常见支持性治疗，但可能导致循环超负荷、肺损伤、铁过载（IOL）和疾病传播等并发症，导致PFS降低。在接受超过20-50单位红细胞（RBC）输注后，几乎所有患者都会出现IOL。过量的铁不仅会导致组织损伤，导致器官功能障碍（包括慢性肝病、肝硬化、心力衰竭、心律失常和糖尿病），还会进一步损害造血功能。因此，已经开发出多种治疗方法来对抗这些贫血相关症状，以减少输血依赖（TD）。

伴有症状性贫血的非del(5q)MDS患者的治疗

在有症状性贫血的非del(5q) MDS患者中，促红细胞生成素刺激剂（ESA）如重组人促红细胞生成素（EPO，epoetin-α）或长效EPO（darbepoetin-α）是一线治疗方案，可使20-40%的患者红细胞计数在8-23个月内得到改善。大约70%的ESA反应者最终会重新依赖输血。在使用最佳剂量/时间表给药时，epoetin-α和darbepoetin-α治疗之间无明显差异。ESA通过抑制凋亡、刺激红系祖细胞增殖以及调节EPO反应性红系前体的终末成熟来靶向红细胞生成的早期阶段，而不会显著影响疾病克隆的大小。ESA治疗通常限于内源性血清EPO水平低于500 IU/L的患者，且sEPO低于200 IU/L、输血依赖程度低至中等（<4单位/8周）且突变负担较低（LMB，≤2个体细胞突变）的患者反应更好。STAG2、GNAS和SRSF2突变与较差的OS相关。携带SF3B1突变的患者对ESA的反应与未携带SF3B1突变的患者相当，甚至更好，但中位持续时间较短。建议添加G-CSF，可能对ESA刺激的红系反应有累加效应；但也有人担心可能会增加携带白血病突变的患者转化为AML的风险。Hb水平增加和TD减少与生活质量的提高和总生存率（OS）的改善有关。在永久性TD发生之前开始ESA治疗可能有助于显著延长至首次输血的时间。

对ESA有初始反应的患者出现治疗失败与造血干细胞克隆优势增加(而非疾病进展)有关,这类患者需要新的药物，因为包括去甲基化药物（HMA）和来那度胺（LEN）在内的二线治疗方案可在部分患者中促进HI和TI，但未显著改善OS。对于有多种血细胞减少症的患者，推荐短程HMA，如阿扎胞苷（AZA）、地西他滨（DEC）和口服地西他滨-cedazuridine，因为它们对高危疾病可提供类似的反应率，中位反应时间为12-18个月。

LEN治疗del(5q) MDS患者

del(5q) MDS患者易患巨幼细胞性贫血，外周血小板计数增加，骨髓中出现低叶巨核细胞。del(5q) MDS患者通常sEPO水平较高，大约80%的患者对ESA治疗无反应。LEN已获批作为del(5q)患者的首选治疗方案。LEN是沙利度胺的免疫调节衍生物，可诱导泛素化和降解casein kinase Iα（CK1α）和CDC25C，利用核糖体蛋白功能缺陷。CK1α和CDC25C均由del(5q) MDS中常见的缺失区域内的基因编码。CK1α和CDC25C的单倍体不足表达使del(5q) MDS造血干细胞和祖细胞对LEN诱导的依赖p53的凋亡和CDC25C及PP2A相关的细胞周期阻滞高度敏感。

每日10 mg的LEN治疗可使65%-70%的低危del(5q)患者减少输血依赖，30%-40%的患者可获得完全缓解，中位缓解持续时间超过2年，且未增加AML转化的发生率。MDS干细胞对LEN耐药，可在大多数患者中导致疾病复发或进展，特别是在携带TP53突变的患者中，因此不建议TP53突变患者（特别是双等位基因突变或>20%单等位基因突变的患者）使用LEN。

此外，超过70%的治疗患者出现3级或4级中性粒细胞减少症，超过1/3的患者出现血小板减少症。最近的一项研究表明，早期低剂量LEN干预（5 mg）可显著延长TI生存期，并改善69.8%的TI del(5q)-MDS患者的生活质量，表明早期低剂量LEN治疗是有益的。

对于ESA治疗失败的非del(5q) MDS患者，LEN用作挽救治疗可诱导25-35%的总缓解率（ORR）和20%的患者实现>8周的RBC-TI。LEN+ESA联合治疗对红细胞生成增强（高达40%）和TI（高达25%）有中等累加效应，可作为挽救治疗。预测非del(5q) MDS对LEN反应的因素包括骨髓淋巴细胞和祖B细胞比例低、突变负担较低（LMB）、无环形铁粒幼细胞（RS）和SF3B1突变；而U2AF1和DEAD-box RNA解旋酶基因（DDX41、DDX54和DHX29）的突变与对LEN无反应显著相关。携带ASXL1、ETV6、EZH2、RUNX1、TP53中任何一个基因的突变均与LEN治疗患者中位OS显著缩短相关。

免疫抑制治疗（IST）用于骨髓增生减低MDS患者

大约10-15%的MDS患者伴有自身免疫性疾病，表现出骨髓（BM）增生减低（hypocellularity）（≤30%），这些患者存在CD3⁺CD4^-CD8⁺CD16^±CD56^-CD57⁺细胞毒性T大颗粒淋巴细胞或CD3^-CD16^brightCD56^dim/neg NK细胞的扩增。在多项临床试验的荟萃分析中，Stahl等人分析了207例和570例LR-MDS患者接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）为基础的免疫抑制治疗（IST，包括ATG +环孢素A、他克莫司或依那西普）的临床反应。基于ATG的IST在42.5-48.8%的患者中诱导ORR，包括11.2-12.5%的CR和30-33.4%的患者达到RBC-TI。中位OS为47.4个月；但AML的进展率为每患者年8.6%。目前来说，IST仅推荐用于治疗预后不良相关基因中具有LMB低增生性（hypocellular）和再生不良（hypoplastic）骨髓的年轻患者。

铁螯合治疗（ICT）用于IOL的TD患者

铁螯合治疗（Iron chelation therapy，ICT）旨在通过与铁结合并帮助通过尿液和/或粪便排出体外来去除体内多余的铁。充分的证据表明，ICT对伴有IOL的LR-MDS患者具有显著的临床获益。ICT不仅可改善重要器官（如肝脏和心脏）的功能，还可诱导红系细胞（10-40%）、中性粒细胞（7-20%）和血小板（10-30%）的造血改善，以及在某些情况下降低AML进展风险。许多反应者可实现红细胞输血减少，大约10%的患者实现RBC-TI。与未接受ICT的患者相比，接受ICT的患者首次感染的时间更长，感染风险降低，OS、心脏事件无事件生存及无白血病生存期更优。此外，IOL对allo-HSCT有显著的负面影响。对于伴有IOL并接受allo-HSCT的HR-MDS患者，ICT可减少组织损伤，改善了造血干细胞（HSC）的植入和造血恢复，从而降低并发症风险并提高无复发生存率。

目前ICT推荐用于伴有IOL（血清铁蛋白[SF]>1000 ng/mL）且预计寿命超过2年的HR-MDS患者，以及伴有IOL的HR-MDS患者，同时患者正考虑allo-HSCT。然而，对于输血需求高、已有器官功能障碍和氧化应激指标的患者，即使在轻度IOL（SF< 1000 ng/mL）的情况下，也可以使用ICT。两种口服ICT药物，去铁酮（DFX）和去铁胺（DFP），以及单次注射的ICT去铁胺（DFO）已获批。

ICT通常需要持续给药，当SF达到<1000 ng/mL时减少剂量，并在SF恢复正常（<500 ng/mL）之前停用。然而，SF浓度仅为间接估计铁负荷，并且可能受到许多其他条件（炎症、感染和肝病）的影响，其降低并不总是与螯合反应相关。因此需要更好的IOL生物标志物，如转铁蛋白饱和度、非转铁蛋白结合铁、可变性血浆铁或心脏铁的磁共振成像，以指导临床中的ICT使用。

ICT的常见不良事件（AE）主要是胃肠道反应，包括便秘、腹泻、恶心和呕吐，通常会在身体适应铁后停止。持续的DFO注射会导致注射部位反应、疼痛、感染和出血。接受DFX和DFP治疗的患者分别报告了肾脏缺陷和中性粒细胞减少症/粒细胞缺乏症。因此，对于肾功能受损的患者应避免使用DFX，对于接受HMA治疗且有中性粒细胞减少症的患者应避免使用DFP。

HR‑MDS的标准治疗

allo-HSCT

allo-HSCT是HR-MDS患者唯一的治愈选择。allo-HSCT在未接受过HMA治疗的患者中可诱导50%的3年OS，而HMA治疗仅有26.6%，这是一个显著的改善。对于接受HMA治疗的患者，3年的无事件生存率在allo-HSCT组为34%，而AZA组为0%。然而HSCT是一种高毒性治疗（根据年龄调整的治疗相关死亡率在2年内约为20%）。预先存在的疾病，如心脏病和慢性肾脏疾病，通常与高治疗相关死亡率相关，因此限制了allo-HSCT的应用。随着减低强度预处理方案的应用，高达75岁的患者也有可能接受allo-HSCT。在临床上，HSCT的决策主要基于疾病风险评分。对于HR-MDS患者，建议尽快进行HSCT（最佳时间是在诊断后的5个月内），无论年龄大小。此外，由于TP53突变患者（无论年龄和风险评分如何）以及年龄≥61岁的LR至IR-1 MDS患者的预后较差，也建议尽快进行allo-HSCT。然而，如果短期内无法进行allo-HSCT，HMA治疗可作为桥接。对于其余的低危MDS患者，建议延迟allo-HSCT。

HMA治疗

对于不适合allo-HSCT的患者，推荐使用HMA，如地西他滨（DEC）和阿扎胞苷（AZA）作为一线治疗。HMA通过与核苷类似物脱氧胞苷竞争，整合到新合成的DNA链中，在S期发挥作用。低剂量HMA治疗足以耗尽S期依赖的DNA甲基转移酶1（DNMT1），触发突变的造血干细胞和祖细胞（HSPC）的分化，而不影响健康造血干细胞（HSC）的自我更新。此外，低剂量HMA还可以通过重新激活内源性逆转录病毒，触发I型干扰素的产生和RNase L介导的细胞死亡。然而，高剂量HMA会诱导细胞周期依赖的DNA损伤和p53依赖的凋亡，导致正常造血过程中的off-target AE。在临床上，标准的HMA方案是每4周进行一次，包括静脉或皮下注射AZA（50-75 mg/m²/天，连续5-7天）或DEC（20 mg/m²/天，连续3-5天），共≥6个周期，该方案可在超过50%的患者中诱导ORR/临床改善，并在不到20%的患者中诱导CR。

由于诊断时存在的主要克隆的MDS干细胞（SC）持续存在，复发和药物耐药不可避免，表明表观遗传和/或代谢重编程机制推动克隆进化的过程。大多数反应者在2年内复发，OS约为18.6个月（范围，15.3-21.9个月）。然而在真实世界分析中，总生存期为12-13个月，显著低于临床试验。更重要的是，初次HMA反应并不总是预示着更好的OS，因为存在继发性耐药。CR和骨髓CR通常与突变克隆的减少相关，可预示长期结局，特别是对于接受allo-HSCT的TP53突变患者。尽管TP53不是HMA诱导的突变HSPC终止所必需的，但TP53失活上调内源性从头合成嘧啶的途径，直接拮抗耗尽DNMT1的核苷酸，也解释了为什么TP53异常仍然是HMA治疗患者的不良预后生物标志物。

最常见的3/4级血液学不良事件是与骨髓抑制相关的中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。HMA无反应者（原发性耐药和获得性耐药）的预后非常差，中位OS在4.3-5.6个月之间，1年OS为28%，2年OS为15%。尽管allo-HSCT在少数病例中仍然有效，但迫切需要新的药物。

胞嘧啶脱氨酶（CDA）是嘧啶代谢途径的主要调节因子，催化HMA的水解裂解，在肠道和肝脏中高表达。在许多HMA耐药病例中CDA上调。CDA抑制剂，如四氢尿苷和cedazuridin（CED），已在临床前研究中评估用于逆转HMA耐药性，但能否在患者中逆转HMA耐药性还有待确定。INQOVI是一种口服可用的DEC，是35 mg DEC和100 mg CED的混合物。由于CDA在肠道和肝脏中高表达，INQOVI可克服这些器官中CDA对DEC的快速代谢限制，使得无需注射即可治疗患者。在II期和III期多中心、随机临床试验中，INQOVI在约49%的患者中诱导TI，在18-20%的患者中诱导CR，CR的中位持续时间为7.5-8.7个月，与DEC治疗相当。然而与注射相比，口服HMA可能会增加胃肠道不良事件的发生率。根据这些研究的结果，FDA于2020年7月批准了INQOVI用于IR-1和HR-MDS的成年患者。

MDS研究和治疗的新进展

在过去的几年中，MDS的治疗取得了显著进展，包括获得FDA批准用于LR-MDS的两种药物以及针对基因突变的靶向疗法。许多新药仍在临床试验中进行评估，无论是否联合HMA。

罗特西普

罗特西普靶向TGFβ-SMAD信号通路，用于治疗有症状性贫血的LR-MDS。TGFβ及其家族成员Activin A、TGFβ1、BMP2/4/9和GDF11/15在红细胞生成的调节中起着关键作用。在MDS中检测到持续的TGF-β信号激活，表现为p-SMAD2增加和抑制性SMAD7减少。GDF11和GDF15在MDS患者中上调，特别是在患有难治性贫血和环形铁粒幼细胞（RA-RS）的患者中，它们抑制红系分化的晚期阶段。已开发多种TGF配体陷阱并在MDS的临床治疗试验中进行评估，包括罗特西普、sotatercept和KER-050。

罗特西普是一种修饰过的激活素IIB受体（Act-RIIB）融合蛋白，用于抑制标准TGFβ-SMAD信号通路，诱导红细胞的晚期成熟。在II期多中心、开放标签PACE试验中，每3周一次皮下注射1-1.75 mg/kg罗特西普作为安全的治疗方案，在部分患者中产生长期的临床疗效。在MEDALIST试验中，对于TD、LR至IR-1 MDS-RS患者，罗特西普治疗在治疗的前24周内使58/153（37.9%）的患者至少8周脱离输血，与安慰剂相比（10/76，13.2%）这一比例显著更高。研究显示，实现8周脱离输血的患者与OS改善相关。罗特西普已获批作为MDS-RS和MDS-RS血小板增多症患者的一线治疗，这些患者对ESA治疗无效或不适宜。与ESA一样，罗特西普也推荐用于sEPO低于500 IU/L的患者。最近的COMMANDS试验表明，在ESA未治疗的患者中，罗特西普治疗导致74%的患者实现至少12周的HI，67%的患者实现至少12周的TI，显著优于ESA（HI为51%，TI为46%）。在实现12周TI的患者中，罗特西普组的中位TI持续时间为127周，显著长于ESA组的77周。在RS阳性患者中，罗特西普ORR高于ESA；然而在RS阴性患者中，两组的反应率相当。

与ESA类似，罗特西普并未抑制突变克隆；但与ESA治疗相比，罗特西普的疗效受突变负荷的影响较小。接受罗特西普治疗的患者发生的AE几乎与接受ESA治疗的患者相当。这一令人鼓舞的结果促使FDA批准罗特西普作为sEPO≤500 U/L的成人LR-MDS和TD贫血的一线治疗。因此，应推广罗特西普以取代ESA作为RS阳性患者的标准一线治疗，而对于RS阴性患者，未来的研究需要确定是否罗特西普和ESA的序贯或联合治疗可以改善长期治疗效果。此外，正在进行一项研究，以评估罗特西普与ESA在非BRC-TD和ESA未治疗的LR-MDS患者一线治疗中的疗效。

靶向端粒酶治疗MDS

尽管MDS患者的HSPC比健康对照组的端粒更短，但具有更高的端粒酶活性，可能是由于反馈机制。较高的端粒酶活性可防止突变的HSPC发生程序性细胞死亡（PCD），预示着疾病进展和预后不良。Imetelstat是一种带有脂质部分的13-核苷酸寡核苷酸，可特异性结合人类端粒酶的RNA模板，并作为端粒酶酶活性的强效、竞争性抑制剂。基于III期IMerge试验，imetelstat可选择性地诱导MDS患者恶性HSPC的凋亡。Imetelstat减少了细胞遗传学异常克隆和突变等位基因负荷，表现为通过突变基因中的变异等位基因频率（VAF）降低，导致40%的患者RBC-TI超过8周，28%的患者超过24周，中位TI持续时间为65周，无论输血负担（TB）或RS状态如何。TI在imetelstat治疗下较为持久，中位RBC-TI持续时间为51.6周，中位Hb上升3.6 g/dL。最重要的是，该试验中研究的所有患者均为ESA复发、ESA难治或不适合ESA（sEPO > 500 IU/L）的LR-MDS。

一些先前接受过LEN和罗特西普治疗的患者仍可对imetelstat治疗产生反应，因此imetelstat可作为sEPO >500 IU/L和/或高TB（≥4 U/8周）的非del(5q) LR-MDS患者的一线治疗。然而imetelstat治疗通常会导致显著的不良事件，如3-4级中性粒细胞减少症和血小板减少症，分别为68%和62%；18%的患者在治疗期间需要血小板输注支持。因此，需要进一步优化imetelstat的剂量/时间表，并改善支持性治疗

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靶向突变基因治疗MDS

IDH1和IDH2突变在MDS中较为罕见（约5%），但可以被特定抑制剂靶向。一项多中心I期研究表明，IDH1抑制剂艾伏尼布治疗具有IDH1突变的复发/难治性（R/R）MDS患者的CR + PR为39%（7/18），CR + PR +骨髓CR为83.3%。CR的持续时间从1.9到80.8个月不等。在9名TD患者中，6名（67%）不再需要输血。在一项多中心、研究者发起的II期临床试验中，共纳入55名IDH2突变MDS患者；27名新诊断患者接受IDH2抑制剂enasidenib + AZA的联合治疗，23名先前接受过HMA治疗的患者接受enasidenib单药治疗。在联合治疗组中，ORR为74%，中位OS为26个月。在HMA失败后接受enasidenib单药治疗的队列中，ORR和CR分别为35%和22%；中位OS为20个月。这项研究表明，enasidenib是IDH2突变MDS的有效治疗选择，无论是联合AZA用于治疗初治高危MDS，还是在HMA治疗后作为单药。

CPX-351用于HR-MDS和CMML

对于HR-MDS患者，与HMA相比，标准AML化疗并无获益。CPX351是一种包含阿糖胞苷和柔红霉素（5:1比例）的脂质体形式，与经典“7+3”方案相比，在治疗继发性AML方面显示出更高的疗效，并减少非造血系统AE，被用于治疗新诊断治疗相关AML或具有骨髓增生异常特征变化的AML（AML-MRC）的成人患者。一项多中心、单臂、II期研究对31名新诊断MDS伴原始细胞增多（MDS-EB）患者进行了研究，结果显示CPX351诱导87%的ORR，12个月DFS为67.7%，OS为80.6%，几乎所有患者都序贯了allo-HSCT。这项研究表明，CPX351在HR-MDS和慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者中有效且安全，使大多数患者能够接受allo-HSCT。需要在HR-MDS中进行随机对照研究来确定CPX351是否比HMA更有效且AE水平可接受。

MDS患者的推荐治疗策略

鉴于过去几年中的所有这些进展，对于del(5q) MDS患者，LEN仍是首选；但对于非del(5q) MDS患者，除了IPSS评分外，RS状态、sEPO、突变负荷（MB）和输血负担（TB）对于治疗决策同样至关重要。对于RS阳性LR-MDS RBC-TD患者，鉴于与ESA相比更高的缓解率和更长的反应持续时间，罗特西普应作为一线治疗选择；而对于RS阴性LR-MDS患者，如果sEPO≤200 U/L、MB≤2且TB<4单位/8周，ESA和罗特西普均作为一线治疗选择，因为它们的缓解率相当。两项最近的小鼠研究表明，抑制TGFβ1或BMP9可以诱导红系祖细胞的产生，并促进依赖EPO的RBC产生。因此，除了考虑经济成本外，未来的研究还需要确定哪种治疗能带来更好的长期OS，如果序贯给药，哪种应该先给，以及联合治疗的潜在获益。

对于sEPO 200-500 IU/L的RS阴性LR-MDS患者，如果TB<4单位/8周，应将罗特西普作为一线治疗；然而如果TB≥4单位/8周，则应考虑将imetelstat作为一线治疗；对于sEPO>500 IU/L的患者，可选择罗特西普或imetelstat。此外，许多sEPO>500 IU/L的患者很可能会对艾曲泊帕联合免疫抑制治疗（IST）产生反应。一线治疗失败后，二线治疗可以是交替使用LEN、罗特西普或imetelstat（最佳顺序尚待确定），而HMA和allo-HSCT作为挽救治疗。然而，对于多系血细胞减少症患者，可以考虑使用较短疗程的HMA作为一线治疗（图1A）。每种药物的推荐治疗方案总结在表2中。对于HR-MDS患者，只要适合移植并且有合适的HLA相合供者，就应该考虑将allo-HSCT作为首选；对于不适合移植的患者，HMA目前是唯一的选择。对于HMA治疗失败的患者，应考虑靶向治疗、CPX-351或临床试验（图1B）。

MDS研究和治疗的主要挑战以及潜在的解决方案

虽然HMA可诱导敏感患者的MDS-HPC发生凋亡，但MDS-SC具有耐药性。为了提高HMA的疗效，许多基于HMA的联合疗法已在早期临床试验中进行评估。其中几种联合用药似乎靶向MDS-SC，但增加毒性和治疗相关死亡（图2）。

在这些联合疗法中，只有HMA + 维奈克拉（VEN，Bcl-2抑制剂）、HMA + sabatolimab（SAB，抗TIM-3抗体）、HMA + magrolimab（MAG，抗CD47抗体）和HMA + Eprenetapopt（EPR，一种TP53激活剂）在早期临床试验中显示出有希望的结果。与单药治疗相比，HMA与任何表观遗传修饰因子（包括HDAC和NEDD8）抑制剂的联合均未显示出生存获益，可能是因为联合用药的毒性更大，以及剂量调整限制了接受联合治疗患者的药物暴露量。

靶向BCL2治疗治疗MDS

在AML中，HMA诱导促凋亡蛋白的表达，并抑制促存活蛋白MCL1的表达。然而，大多数AML原始细胞，包括白血病干细胞（LSC），表达高水平的另一种促存活蛋白BCL2，从而削弱了HMA的抗AML效果。VEN通过抑制BCL2并破坏线粒体中从头合成嘧啶的过程，从而恢复AML细胞对HMAs的敏感性。HMA + VEN在老年、之前未经治疗的AML患者中诱导出超过60%的ORR，其中大多数患者达到CR。因此，HMA + VEN已被FDA批准作为年龄≥65岁的AML患者的一线治疗方案。MDS造血干细胞和祖细胞（HSPC）也表达高水平的BCL2。HMA+VEN已在I期和I/II期临床试验中用于治疗新诊断HR-MDS，显示出74%的ORR和66%的CR/CRi。HMA+VEN还在allo-HSCT后复发的MDS以及HMA治疗失败后的患者中显示出一定获益，ORR为44%。但超过50%的患者出现显著的骨髓抑制，表现为严重的发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血相关的高AE和治疗相关死亡增加，限制了其应用，因为与单用HMA治疗相比并未显著延长OS。尽管如此，在HMA+VEN后接受allo-HSCT的患者中OS显著更长，表明其作为移植桥接的潜力。最近，Garcia等人表明，短期低剂量VEN（400 mg，持续14天）+ 75 mg/m²阿扎胞苷（AZA），每28天周期持续7天，在初治HR MDS患者中诱导出29.9%的CR和50.5%的CRi，中位OS为26个月。这种联合治疗的生存益处还有待在III期VERONA研究中得到确认。可能仍需进一步优化剂量和时间表，因为3/4级中性粒细胞减少症、血小板减少症和发热性中性粒细胞减少症分别达48.6%、44.9%和42.1%。

靶向干细胞蛋白TIM-3治疗MDS

TIM-3在LSCs和MDS-SC上表达，但在正常HSC上不表达。在AML中，TIM-3通过TIM-3–半乳糖凝集素-9相互作用促进自分泌刺激环路，支持LSC自我更新和疾病进展。MDS患者中TIM-3配体半乳糖凝集素-9的产生增加，可能通过刺激MDS-SC的自我更新而促进疾病进展。HMA + SAB在HR和极HR-MDS患者中诱导出56.9%的OR。中位缓解持续时间为17.1个月，12个月PFS率为54.0%。2024年1月，因未能达到主要终点，sabatolimab试验被制造商终止。

靶向CD47治疗MDS

MDS-HSPC表达高水平的CD47，并劫持这一信号以逃避免疫吞噬性破坏。MAG是一种抗CD47单克隆抗体，通过阻断CD47抑制信号来增加肿瘤细胞的吞噬作用。在随机III期ENHANCE试验中，HMA+MAG在33%的患者中诱导了CR，在75%的患者中诱导ORR，OR和PFS的中位持续时间分别为9.8个月和11.6个月。重要的是，该方案在TP53突变患者中诱导40%的CR，中位OS为16.3个月。然而，对ENHANCE-2和ENHANCE-3试验的数据进行仔细分析发现，HMA+MAG治疗增加了贫血和死亡的风险，导致FDA在2024年2月叫停了HMA+MAG治疗MDS。

再活化TP53以治疗TP53突变MDS

在5-10%的MDS患者中检测到TP53突变，双等位基因TP53突变或VAF≥40%的TP53突变预示着预后显著更差。EPR是一种首创的小分子p53活化剂，可结合突变的TP53分子，稳定并调整它们的结构，使其处于活性构象。两项1b/2期研究显示，AZA+EPR联合治疗在62-73%的患者中诱导ORR，在47-50%的患者中诱导CR，在58%的病例中诱导细胞遗传学反应（定义为TP53 VAF < 5%），中位缓解持续时间为10.4-12.1个月。AE与AZA或EPR单药治疗报告的相似。这两项研究都表明，与单独使用AZA单药治疗相比，AZA+EPR联合治疗的CR率更高。2022年3月，FDA批准EPR为孤儿药，并为其在MDS和AML中的应用授予快速通道指定。然而，EPR+AZA联合治疗的III期试验并未显示出优于单药AZA，很可能是因为缺乏生物标志物用于选择合适患者。

潜在解决方案

对于上述所有联合治疗方案，管理骨髓抑制症状和选择适当的患者亚群对于未来的临床试验至关重要。HMA的疗效取决于DNMT1的耗竭，0.1-0.2 mg/kg/d（约5 mg/m²/d）的DEC足以在目标细胞中诱导DNMT1的耗竭。但目前治疗HMA的标准剂量过高，会损害正常HSC的自我更新，并在患者中诱导骨髓抑制。联合使用的大多数其他药物也会引起骨髓抑制，从而加剧HMA引起的不良造血事件。因此，未来的研究需要确定，当与其他药物联合使用时，长期、低剂量的AZA是否可能提供更好的反应。此外，一些药物（如EPR）可抑制细胞周期进展，拮抗HMA的细胞周期依赖性活性，这种情况下应序贯使用AZA和EPR，以避免在AZA给药时发生细胞周期阻滞，或在方案中添加G-CSF以诱导突变细胞的细胞周期进展，或可增强突变细胞对AZA治疗的反应，并减轻与骨髓抑制相关的AE。

对于患者选择，需要更好地了解不同药物的作用机制，并阐明不同MDS亚型的详细发病机制。例如，一项MDS的临床前研究表明，具有较少分化的共同髓系祖细胞（CMP）模式的患者对HMA+VEN治疗有反应，而具有更分化的粒单核细胞祖细胞（GMP）模式的患者由于TNFα-NFκB-MCL1信号的激活而产生耐药性。此外，STAG2或RUNX1突变在具有GMP模式的患者中富集。在具有CMP模式的患者中，HMA+VEN诱导缓解后，含有TP53突变的MDS-SC，或获得GMP转录分化状态，或STAG2或RUNX1突变克隆扩增的患者，很快出现复发和耐药性。因此，HMA+VEN治疗可能只对具有CMP模式的患者有益。对于HMA+SAB和HMA+MAG联合治疗，需要对突变细胞和正常造血细胞中TIM-3和CD47的表达进行更详细的分析，以便选择在绝大多数突变细胞中 TIM-3 和 CD47 表达水平较高而在健康 HSPC 中不表达的病例。对于AZA+EPR联合治疗，TP53突变状态可能不是患者选择的可靠生物标志物。最近的一项体外筛选研究表明，SLC7A11表达水平低是预测EPR敏感性的更好生物标志物，而非TP53突变状态。除了TP53外，SLC7A11表达还受到ATF4、MDM2、c-Myc和ARID1A的调控。未来的临床试验需要确定，在TP53突变病例中，SLC7A11水平是否可以作为预测AZA+EPR治疗反应和MDS患者OS的可靠生物标志物。

缺乏可靠的系统来评估新疗法的临床前效果

尽管体内动物异种移植模型为药物治疗的临床前评估提供了更好的模型，但生成MDS患者来源的异种移植（PDX）仍存在挑战，尽管动物建模有所改进。在体外培养中，由于程序性细胞死亡（PCD）增加和异常分化，MDS-HSPC在悬浮培养基中生长缓慢。与正常的HSC一样，在这样的系统中，MDS-HSC只能维持几天，随后迅速耗尽。在甲基纤维素培养基中，MDS-HSPC经常无法显示出集落形成单位（CFU）的存在。大多数患者样本生长的CFU较少，许多样本生长出小簇的粒细胞/单核细胞，这一特征与AML样本共享。因此，迫切需要更好的体外培养系统，如类器官培养，以便能够可靠地在临床前评估新药物。

MDS患者中EPOR信号受损的分子机制尚未阐明

正常的红细胞生成受到骨髓微环境和EPO发出的信号的严格调控，这些信号共同促进BFUE的自我更新和扩增、CFU-E的存活和及时分化，以及红细胞的多个阶段。BFU-E的自我更新受损、PCD增加以及红细胞分化中断都可能导致无效的红细胞生成和贫血。最近的一项研究表明，毒蕈碱型乙酰胆碱受体CHRM4信号的激活可能损害某些MDS患者的BFU-E的自我更新。CHRM4的抑制通过诱导CREB介导的关键红系调节因子（包括GATA2、ZFP36L2和KIT）的表达来促进BFU-E扩增。这项研究表明，抑制CHRM4信号可能是某些MDS病例中抗贫血治疗的新方法。

健康对照组中正常的sEPO水平为4-21 IU/L。在MDS中，超过83%的患者sEPO水平升高，范围为26-4530 IU/L。在对ESA治疗有反应的患者中，其红系前体和早期红细胞中EPOR信号的部分受损可能是贫血的主要原因。在这些患者中，需要强烈的EPOR刺激才能实现其完全激活。揭示这些患者中EPOR信号受损的分子机制将有助于进一步提高治疗效果，并防止复发和ESA耐药。在对ESA治疗无反应的患者中，确定EPOR信号是如何严重受损的将有助于开发新的治疗方法。EPOR信号可能通过改变该通路的关键介质或中断炎症细胞因子信号而被破坏。例如，IFNα通过诱导细胞因子诱导的SH2结构域蛋白（CISH）的表达来损害红细胞生成，CISH是EPO/EPOR信号的负调节因子。其他炎症细胞因子，如TNFα和IL1β，也可能拮抗EPOR信号。因此，确定MDS患者对ESA治疗的反应是否与这些炎症细胞因子的血清水平相关也很重要。

尚未开发出针对血小板减少症和中性粒细胞减少症患者的有效治疗方法

超过10%的MDS患者存在重度血小板减少症（<20×10⁹/L血小板），并经历可能致命的出血事件。对于这些患者，除了血小板输注外，还测试了TPO-RA（血小板生成素受体激动剂）罗米司亭和艾曲泊帕以诱导血小板生成。在LR患者中，TPO-RA治疗改善了36-46%患者的血小板计数并减少了出血事件。最近的一项长期II期随机对照试验表明，在对艾曲泊帕治疗有反应的患者中，25.5%的患者最终失去了反应性，而63.6%的反应者在60个月时仍保持血小板减少症复发自由生存。这些研究表明，TPO-RA在LR-MDS中具有相对安全性和有希望的疗效，约25%的患者观察到持久反应。然而对于IR和HR患者，存在对AML转化和骨髓纤维化增加的担忧。因此，TPO-RA仅限于重度慢性血小板减少症的RS和del(5q)阴性LR患者。目前仍缺乏可靠的生物标志物来预测TPO-RA治疗反应。只有一项研究表明，携带SRSF2突变的患者比野生型SRSF2患者表现出更好的反应。对于IR和HR患者，低剂量HMA可能在某些情况下改善血小板计数；然而在HMA方案中添加艾曲泊帕可能恶化血小板恢复，并倾向于增加AML进展。此外，使用雄激素类药物如达那唑进行免疫抑制治疗也可能改善一些MDS患者的血小板计数，达那唑在45%的LR-MDS病例中诱导血小板改善。迄今为止，尚未为MDS相关中性粒细胞减少症建立特定的治疗方法，因为G-CSF主要用于发热性中性粒细胞减少症患者。

寻找新机会以选择性清除疾病克隆

靶向先天免疫信号通路治疗MDS

MDS中的许多遗传异常和表观遗传事件可增强突变HSPC对TLR配体刺激的敏感性。例如，del(5q) MDS中固有TRAF6调节因子miR-146a和TIFAB的单倍体不足以及URSF2突变MDS中IRAK4-L亚型的表达增加，导致TLR-MYD88-IRAK-TRAF6通路过度激活。此外，一些MDS患者的CD34+ HSPCs和恶性髓系细胞中，几个TLR及其下游效应因子（如IL-1RAP、TIRAP、MYD88、IRAK1和TRAF6）上调，该通路激活TAK1介导的IKK-NFκB、JNK和p38 MAPK介导的增殖、存活和炎症。因此，抑制TLR-MYD88-IRAK-TRAF6通路或可用于MDS治疗。例如，在一项早期临床试验中，抗TLR2抗体tomaralimab（OPN-305）在HMA失败后的LR-MDS病例中诱导50%的ORR，并最小化TD。双重IRAK4和FLT3抑制剂emavusertib（CA4948）与AZA或VEN联合使用时，在7例剪接体突变的HR-MDS中诱导57%（4/7）的骨髓CR。目前，tomaralimab和emavusertib正在进行II期试验。

靶向剪接体治疗剪接体突变MDS

临床前研究表明，与健康HSPC相比，携带剪接体突变的HSPC对剪接调节剂治疗更为敏感，抑制剪接体将优先杀死剪接体突变的HSPC。目前，剪接调节剂如H3B-8800正在进行早期临床试验，用于治疗剪接体突变MDS。

靶向PANoptosis信号通路治疗MDS

先天免疫反应与炎症性细胞死亡类型相关，如外源性焦亡、凋亡和坏死；在某些情况下，这三种类型的PCD可能同时发生，这种情况被称为PANoptosis，由PANoptosome的主要调节因子失调引起。最近，作者发现部分MDS患者的HSPC中PANoptosome的主要调节因子失调。例如，PANoptosome的两个负调节因子TAK1和Caspase 8在SF3B1和SRSF2突变的HSPCs中分别发生错剪接和下调。因此在这些基因突变的MDS患者的BM HSPCs中检测到增加的自发PANoptosis。作者还在许多其他类型突变的患者中发现了增加的自发PANoptosis。由此可见，靶向PANoptosis信号通路可能是改善这些患者治疗的新策略。

靶向DNA损伤响应和修复通路治疗MDS

据报道，MDS患者中ATM/ATR和PARP介导的DNA损伤响应信号失调。剪接体突变在HSPCs的RNA中诱导R环，导致突变HSPC对ATR抑制的超敏感性，这可能在剪接体突变的HSPC中诱导合成致死性。合成药物筛选发现SF3B1突变细胞对PARP抑制敏感。靶向ATR或PARP信号可能是治疗剪接体突变MDS的新方法，特别是与HMA或imetelstat治疗联合使用时。

结论：逐步实现治愈MDS

由于MDS的异质性以及除allo-HSCT外的大多数治疗为姑息性质（这些治疗主要针对贫血等症状，图2a），导致治疗MDS仍然具有挑战性。随着研究的继续，已经确定了更多的治疗靶点，从而在靶向治疗和联合疗法方面取得了进展，以清除突变克隆并防止AML转化。然而这些新疗法也显示出不同的疗效和毒性（图2b）。新出现的治疗机会，如TLR信号、PANoptosis、剪接体突变和DNA损伤响应通路，则为开发新疗法提供了潜在途径（图2c）。

为了为MDS患者开发个性化疗法，对不同亚型MDS病例的发病机制进行详细表征同样至关重要。最近，使用IPSS-M重新分析先前临床试验的数据，研究人员发现，与IPSS-R相比，通过IPSS-M重新分层的风险组可更好地预测所有MDS患者的预后准确性，表明未来应使用IPSS-M进行治疗决策。鉴于MDS的异质性，未来的研究需要通过不仅包括每个患者的遗传突变类型和数量，还包括突变克隆的克隆结构和分化层次，来进一步表征该疾病的细胞和分子发病机制。

此外，在治疗过程中监测疾病克隆的动态变化，可为药物抑制某些疾病克隆但可能促进其他克隆选择以推动疾病进展的潜在机制提供见解。这些努力将指导临床医生和研究人员共同努力，根据患者的疾病遗传异常以及疾病克隆结构，为患者开发靶向个性化疗法。

参考文献

Thalla, R., Mack, R., Kosti-Schwartz, J. et al. Advances and challenges in the treatment of myelodysplastic syndromes. Exp Hematol Oncol 14, 87 (2025). https://doi-org.ctust.aliya.filescenter.top/10.1186/s40164-025-00678-9

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