MLL基因重排白血病（MLL1/KMT2A-rearranged leukemia，MLLr）是一种侵袭性强、预后差的恶性血液肿瘤，在婴儿和成人中均有发生，但二者的临床特征存在显著差异：婴儿主要表现为急性淋巴细胞白血病（ALL），而成人中急性髓系白血病（AML）与ALL的发生率相近。这种差异可能与造血发育阶段的特性密切相关——胎儿和成人的造血系统在功能和分子水平上存在本质区别，且白血病起始细胞（LIC）的发育阶段和分化潜能会显著影响疾病类型和侵袭性。

近日，Jenny Hansson 团队在 Leukemia 发表题为 A complex interplay of intra- and extracellular factors regulates the outcome of fetal- and adult-derived MLL-rearranged Leukemia 的文章，通过整合蛋白质组学和功能分析，比较了胚胎和成体来源的MLLr白血病细胞的转化特征，揭示其与细胞外微环境蛋白质组成的发育相关性，为开发针对不同年龄的MLLr白血病的精准治疗方案提供了重要的理论依据。

为了研究胚胎期（小鼠胚胎第14.5天）和成年期（小鼠6-10周龄）淋髓多能祖细胞（LMPPs）的谱系分化潜能，研究者分离了DOX诱导的胚胎和成年MLL::ENL小鼠（iMLL::ENL）的淋髓多能祖细胞，分别进行体外培养，发现MLL::ENL在胎儿和成体LMPPs中的诱导表达赋予了这些细胞白血病干细胞（LSC）特性，相较于表达MLL::ENL的成体LMPPs，胚胎来源的LMPPs表现出更强的向淋巴系分化的倾向（图1）。

图1 胚胎和成体MLL::ENL小鼠的LMPPs表现出不同的谱系发育潜能，该图展示了（A）LMPPs体外诱导模型；胚胎（B）和成体（C）表达MLL::ENL的LMPPs均有形成cKit+白血病干细胞的能力；（D-E）相较于成体，胚胎表达MLL::ENL的LMPPs表现出更强的向淋巴系分化的潜能。

为了解析调控白血病转化过程的调控因子，研究者对体外培养4天的LMPPs细胞进行质谱和蛋白组学分析，结果显示不论是胚胎和成体细胞、还是野生型（WT）与MLL::ENL细胞，在蛋白表达上均存在显著差异（图2）。胚胎LMPPs细胞在MLL::ENL表达后展现出比成体LMPPs细胞更显著的基因变化，提示胚胎细胞在白血病前期可能发生更快和更剧烈的转化。

图2 胚胎和成体来源的LMPPs存在不同的发育和疾病特征。该图展示了（D）四类细胞的蛋白表达存在显著差异；（E）主成分（PC）1和2与蛋白质组样本细胞组成以及Flt3+、cKit+和cKit+Flt3+细胞百分比之间的相关性分析（F-G）PC1、PC2与小鼠造血细胞亚群已知转录谱的关联性。

研究人员推测不同的细胞外环境是造成胚胎和成体LMPPs蛋白组差异的原因，因此对小鼠胚胎肝脏和成体骨髓的细胞外液进行蛋白组分析，结果显示二者存在显著差异：

1）胚胎肝脏细胞外液中载脂蛋白（ApoB/ApoE/ApoM）水平显著高于骨髓细胞外液，说明其可能通过胆固醇代谢调控造血干祖细胞增殖及抗肿瘤免疫；

2）胚胎肝脏细胞外液中柠檬酸循环、氧化磷酸化和氨基酸降解等代谢信号活跃，提示胚胎期肝脏已存在广泛的代谢调控；

3）胚胎肝脏细胞外液存在丰富的细胞外基质蛋白，说明其可能通过干扰细胞黏附抑制细胞增殖；

4）成体骨髓细胞外液中能特异性富集到DNA复制与损伤修复通路以及炎症相关蛋白，这可能与成人造血干祖细胞（HSPCs）固有的高炎症活性相符。

综上，本研究系统解析了胚胎和成体来源的LMPPs在MLL::ENL驱动下发生白血病转化的早期分子事件，并揭示了细胞与微环境互作对白血病表型的调控机制：一方面，LMPPs的来源对白血病的进展倾向有决定性作用：胚胎来源的LMPPs存在淋巴系分化偏向，而成体LMPPs更易发展成髓系白血病；另一方面，细胞外的微环境也会对白血病的表型产生影响，炎症活性和代谢通路差异可能成为靶向干预的突破口。

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