5岁的小哲（化名）从婴儿期起就让爸妈操碎了心。普通孩子一年感冒几次，他几乎每月一次“中招”，而且一感冒就咳嗽发烧、反复肺炎住院。有时打了抗生素都没用，一次住院甚至差点进ICU。最初，家人以为是营养不良、体质差，还不断补钙、补锌、喝中药。可奇怪的是，小哲每次感染都比其他孩子更重，恢复也更慢。更糟的是，他的淋巴结和扁桃体几乎从未肿大过，疫苗接种后也不产生抗体反应。

医生意识到：这不是“体弱”这么简单！进一步检查显示，小哲的IgG、IgA等免疫球蛋白水平明显低下，T细胞功能异常，最终通过基因检测确诊为：原发性免疫缺陷病（Primary Immunodeficiency Disease, PID）。

疾病概况

原发性免疫缺陷病（PID）自2017年起也被命名为免疫出生错误（inborn errors of immunity,IEI），是一大类主要由单基因突变造成免疫细胞数量和（或）功能异常的疾病。2019年国际免疫学会联合会关于PID的最新分类中报道了430种PID，其中包含许多单基因自身免疫性疾病和大量包含自身免疫的IEIs病种，其发病率约1/5000。

临床表现

原发性免疫缺陷病（PID）除了反复或慢性感染外，自身免疫是最常见的非感染性表现之一，约四分之一患者在病程中会出现一种或多种自身免疫或炎症性疾病，且常累及多个系统与器官。临床上最常见的是自身免疫性血细胞减少，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少症（ITP）、自身免疫性粒细胞减少，严重者可出现全血细胞减少。除血液系统外，还可见脑部淋巴细胞浸润、眼部病变、间质性肺病、自身免疫性肠病、肝脾肿大、膜性肾病、皮肤病变、关节炎等表现，提示其广泛的系统性受累特点。

内分泌系统自身免疫损害在PID中也较为常见，可影响甲状腺、甲状旁腺及胰岛功能，表现为自身免疫性甲状腺疾病、甲旁亢或低钙血症、以及1型糖尿病等。此外，许多患者存在多种自身免疫疾病的共病现象，一人同时合并肠炎、风湿性关节炎、皮疹等情况并不少见，往往呈现病情复杂、迁延不愈、反复波动的临床特征。

值得重视的是，这些自身免疫或炎症性表现可能是PID的重要预警信号，尤其在发病年龄早、病情严重、反复难治、多系统共病的背景下更需提高警惕。据统计，约31.6%的PID患者在其生存期内出现两种以上的自身免疫性疾病，并可能伴随感染和淋巴组织增生，这些提示临床医生在遇到此类复杂或非典型的自身免疫表现时，应及时考虑免疫缺陷的可能，尽早进行免疫功能筛查和基因检测。

诊断

PID是一类由基因突变引起的免疫系统功能障碍疾病，除反复感染外，还常伴自身免疫、炎症、肿瘤、过敏和淋巴增殖等表现。诊断应高度警惕反复、难治、部位异常或机会性感染，特别是多系统自身免疫或早发的免疫异常，尤其在儿童或有家族史者中更应关注。

基础免疫学检查是筛查的关键，包括免疫球蛋白水平、淋巴细胞亚群、疫苗应答、补体及中性粒细胞功能等，有助于初步定位缺陷类型。对于结果异常或高度可疑者，应尽早进行基因检测，通过靶向panel或全外显子测序明确分型。

基因诊断不仅能确认PID类型，还可指导治疗和遗传咨询。早期识别和确诊对于改善患者预后、制定个体化管理策略至关重要。

治疗

PID的治疗需针对具体的临床表型进行个体化管理。对于常见的自身免疫表现，如血细胞减少、风湿性疾病等，其治疗方式通常与非PID患者类似。而对于PID相关的肠道炎症和肺部自身免疫性疾病，治疗可能更具挑战性，常依赖广泛的免疫抑制手段。整体治疗目标是控制症状、维持器官功能，并尽可能减少免疫相关并发症。

近年来，基于分子机制的靶向治疗逐渐成为PID管理的新趋势。不同的突变类型对应不同的精准用药策略，如CTLA-4通路异常患者可使用阿巴西普或贝拉西普，STAT通路获得性突变患者对JAK抑制剂反应良好，雷帕霉素也在Treg功能缺陷的疾病如IPEX或ALPS中显示疗效。这类治疗相较传统免疫抑制剂具有更高的选择性和更好疾病控制能力。

此外，造血干细胞移植是部分PID，尤其联合免疫缺陷患者的根治性方案，治愈率可达90%。多数伴抗体缺陷的PID患者需接受免疫球蛋白G（IgG）替代治疗，以减少感染风险。对于特定病种，还可采用酶替代治疗。基因治疗作为前沿手段，已在部分PID亚型中开展临床应用，未来有望实现从根源上的治愈。

参考资料：

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[3] 唐文静,安云飞,赵晓东.原发性免疫缺陷病治疗全面进入精准时代[J].重庆医科大学学报,2021,46(09):1058-1063.

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