近日，日本国家脑血管与心血管中心（National Cerebral and Cardiovascular Center, NCVC）的一项研究表明，RING 指蛋白 213（RNF213）p.R4810K 变异不仅与烟雾病（Moyamoya Disease, MMD）及颅内动脉狭窄相关，还可能影响肺循环，增加肺动脉高压的风险。这一发现为 RNF213 相关血管病变的系统性影响 提供了新证据，并强调了对该基因携带者进行多器官监测的重要性。研究结果近期发表在国际权威心血管领域期刊上。

RNF213 p.R4810K 变异：从脑血管到肺循环的潜在影响

RNF213 p.R4810K 是东亚人群中已确立的烟雾病和颅内动脉狭窄的高风险基因变异。然而，近年来的研究表明，该基因变异可能不仅限于颅内动脉，还可能涉及全身血管系统，包括冠状动脉、外周血管，甚至肺循环。由于肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）是一种致命性心血管疾病，早期筛查与干预尤为关键。因此，本研究旨在探索 RNF213 p.R4810K 携带者是否存在潜在的肺循环异常，以便早期识别可能的病理改变。

研究方法：基于大规模基因组登记数据的分析

研究团队分析了 2017 年 5 月至 2021 年 8 月 期间，注册于日本国家脑血管与心血管中心基因组登记库（NCVC Genome Registry）的 2089 名 患者数据，这些患者均患有脑血管疾病，并接受了超声心动图检查。研究排除了患有慢性心脏病或肺部疾病的患者，以确保研究对象的肺循环功能未受到其他因素的影响。所有受试者均进行了 RNF213 p.R4810K 基因分型。

在符合分析条件的患者中，71 名为 RNF213 p.R4810K 携带者，1241 名为非携带者。研究人员对两组患者的右心室流出道加速时间（Right Ventricular Outflow Tract Acceleration Time, RVOT-AT） 进行了比较，该指标与肺血管阻力和肺循环血流动力学密切相关。

研究结果：RNF213 变异携带者的肺循环可能受到影响

分析结果显示，RNF213 p.R4810K 携带者的 RVOT-AT 显著延长，提示其肺血管可能存在潜在的病理性变化：

1. RNF213 p.R4810K 是 RVOT-AT 延长的独立预测因子
   • 多变量线性回归分析 结果表明，RNF213 p.R4810K 携带者的 RVOT-AT 较非携带者延长 8.33 毫秒（β = 8.33 [95% CI, 0.92–15.74]; P = 0.028）。
   • 这一结果提示，该基因变异可能影响肺循环的血流动力学特征。
2. 携带者更容易出现 RVOT-AT ≥150 毫秒的情况
   • 多变量 logistic 回归分析 发现，RNF213 p.R4810K 携带者发生 RVOT-AT ≥150 毫秒的风险是非携带者的 2.22 倍（OR = 2.22 [95% CI, 1.18–4.18]; P = 0.014）。
   • RVOT-AT ≥150 毫秒通常被认为与肺血管阻力增加有关，提示 RNF213 变异可能在无症状阶段即影响肺循环。

结论：RNF213 p.R4810K 或经历从无症状到症状期的“双相病程”

研究人员认为，RVOT-AT 延长可能反映肺小动脉侧支循环的异常建立及毛细血管扩张，这可能是 RNF213 相关肺动脉高压的早期表现。这一发现提示 RNF213 变异可能经历**“双相病程”**：

• 无症状期（Preclinical Stage）：肺血管床可能因 RNF213 变异导致侧支循环增生，导致 RVOT-AT 延长，但尚未发展至临床可检测的肺动脉高压。
• 症状期（Symptomatic Stage）：随着血管异常加重，肺血管阻力增加，最终可能进展为临床可检测的肺动脉高压，甚至右心功能障碍。

研究意义：RNF213 相关血管病变不仅局限于脑血管，需关注全身影响

本研究首次揭示 RNF213 p.R4810K 可能与肺循环功能障碍相关，并强调 RNF213 相关血管病变不仅限于脑血管，而是可能影响全身心血管系统。研究团队建议：

1. RNF213 携带者应接受系统性血管检查
   • 由于 RNF213 变异可能影响 脑血管、肺血管及其他外周血管，因此携带者在脑血管病筛查的同时，应接受超声心动图检查及肺循环评估，以便早期发现潜在异常。
2. RVOT-AT 可能作为肺循环异常的早期生物标志物
   • RVOT-AT 延长可能提示RNF213 相关肺动脉高压的前驱状态，为早期干预提供新的线索。
3. 血管神经科医生需关注 RNF213 变异的系统性影响
   • 由于 RNF213 变异可能涉及多个器官，血管神经科医生在评估脑血管疾病时，应密切关注心血管系统的潜在影响，以制定更全面的诊疗策略。

展望

未来，研究团队计划进一步扩大研究规模，并结合血流动力学评估、基因功能研究及影像学分析，以深入探讨 RNF213 变异与肺循环障碍的机制。此外，还将探索是否有特定的干预措施可用于 减缓 RNF213 相关肺动脉高压的进展，以提高患者的生活质量和长期预后。

原始出处：

Noda K, Hattori Y, Nishii T, Horinouchi H, Nakaoku Y, Ogata S, Inagaki Y, Asano R, Yoshimoto T, Nishimura K, Ogo T, Nakaoka Y, Ihara M. Relationship Between RNF213 p.R4810K and Echocardiographic Findings in Patients with Cerebrovascular Diseases: A Multicenter Prospective Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2025 Feb 4;14(3):e036333. doi: 10.1161/JAHA.124.036333. Epub 2025 Jan 27. PMID: 39868517.

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