摘要:目的探讨血管内治疗对心脏外科手术围手术期大血管闭塞性急性缺血性卒中(AIS-LVO)的疗效及预后影响因素,并分析导致LVO血栓的病理特征｡方法回顾性连续纳入2017年6月1日至2024年3月31日于广东省人民医院心血管外科行心脏外科手术围手术期发生AIS-LVO的患者,并根据是否行血管内治疗分为手术组和未手术组｡收集患者的临床及影像学资料,包括性别､年龄､高血压病､糖尿病､吸烟史､低密度脂蛋白胆固醇､心脏外科手术方式[冠状动脉旁路移植术､全主动脉弓置换术(TRA)､心脏瓣膜置换术､其他手术(心脏瓣膜修补术､房间隔修补术､室间隔修补术､心脏移植术)]､心脏外科手术至AIS发病时间､血管闭塞部位(椎-基底动脉､右侧颈内动脉､左侧颈内动脉)､卒中发病时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､卒中发病至穿刺时间､卒中病因(栓塞､动脉夹层､动脉粥样硬化性狭窄)､前循环Alberta卒中项目早期CT评分(ASPECTS)､后循环ASPECTS(pc-ASPECTS)及CT血管成像､CT灌注等影像学资料｡将取出的血栓标本分别进行苏木素-伊红染色及马休黄猩红蓝染色,并根据红细胞在血栓中的比例分为富含红细胞血栓(红细胞比例≥70%)､混合血栓(红细胞比例31%~69%)､富含纤维蛋白血栓(红细胞比例≤30%)｡卒中后90d采用改良Rankin量表(mRS)进行门诊或电话随访,mRS评分0~2分为预后良好,3~6分为预后不良,其中6分为死亡｡将影响心脏外科手术后AIS-LVO患者预后的单因素Logistic回归分析中P<0.1及根据临床经验判定的可能影响预后的因素纳入多因素Logistic回归分析,探索影响心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者卒中后90d预后的影响因素｡结果共纳入心脏外科手术围手术期发生AIS-LVO的患者102例,男68例,女34例,年龄19~86岁,平均(58±14)岁,其中未手术组50例,手术组52例｡(1)手术组与未手术组患者在高血压病[32.7%(17/52)比54.0%(27/50), P=0.030]､卒中发病时NIHSS评分[12.3(12.3, 21.8)分比35.0(18.0,35.0)分,P<0.01]､血管闭塞部位(P=0.048)､心脏外科手术方式(P<0.01)､前循环ASPECTS或pc-ASPECTS[9(8,9)分比4(3,6)分,P<0.01]及卒中后90d预后良好[75.0%(39/52)比10.0%(5/50),P<0.01]及死亡患者比例[7.7%(4/52)比68.0%(34/50),P<0.01]方面差异均有统计学意义｡余临床､影像学资料组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡手术组中,病因为栓塞､动脉夹层､粥样硬化性狭窄的患者比例分别为86.5%(45/52)､7.7%(4/52)､5.8%(3/52)｡(2)以卒中后90d预后是否良好为因变量,对可能影响患者预后的因素进行单因素Logistic回归分析,结果显示,卒中发病时NIHSS评分､TRA､是否行血管内治疗､前循环ASPECTS或pc-ASPECTS是心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者卒中后90d临床预后的影响因素｡以卒中后90d预后是否良好为因变量(预后良好赋值为1,预后不良赋值为0),以单因素分析中P<0.1的影响因素及血管闭塞部位为自变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示,卒中发病时NIHSS评分高(OR=0.86,95% CI:0.78 ~ 0.95,P=0.002)及未行血管内治疗(OR=6.93,95%CI:1.05~45.55, P= 0.044)是心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者卒中后90d预后不良的独立危险因素｡(3)45例心源性栓塞患者中,有33例患者留取了血栓标本,血栓成分分析结果显示,无患者为富含红细胞血栓,3例患者为混合血栓,30例患者为富含纤维蛋白血栓,且其中12例患者血栓纤维蛋白比例超过90%｡结论血管内治疗有利于改善心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者预后,降低病死率｡导致心脏外科手术围手术期AIS-LVO的血栓以富含纤维蛋白血栓为主｡

缺血性卒中是心脏外科手术围手术期最严重的并发症,可增加患者的住院时间及病死率,大血管闭塞性急性缺血性卒中(acute ischemic stroke with large vessel occlusion, AIS-LVO)是缺血性卒中最严重的类型,有研究显示,心脏外科手术围手术期发生AIS-LVO的患者,经过积极治疗后1年生存率仅为54.72%｡

血管内治疗是AIS-LVO的有效治疗手段,但其在心脏外科手术后AIS的应用和疗效尚缺乏有力证据｡有病例报告研究显示,心脏外科手术后AIS-LVO患者行血管内治疗可能是有效和安全的,有利于改善患者预后及降低病死率,血管内治疗或可成为心脏外科手术后AIS-LVO患者实现再灌注治疗的重要手段,但这些研究均为个案报道或系统性回顾分析,患者数量少,缺乏相关大型随机对照研究｡本研究拟采用回顾性对照分析的方法,探讨血管内治疗对心脏外科手术后AIS-LVO患者的疗效及对患者卒中后90d预后的影响,并分析导致心脏外科手术后LVO血栓的病理特征｡

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2017年6月1日至2024年3月31日于广东省人民医院心血管外科行心脏外科手术围手术期发生AIS-LVO的患者,并根据是否行血管内治疗分为手术组和未手术组｡本研究方案经广东省人民医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:KY-Q-2021-159-02)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)行心脏外科手术后;(3)AIS发病时间为心脏外科手术围手术期(术后30d以内);(4)经CT血管成像(CTA)､DSA证实为AIS-LVO｡

心脏外科手术围手术期AIS-LVO行血管内治疗患者的纳入标准如下｡卒中发病6h以内的患者需符合:(1)年龄≥18岁;(2)发病前改良Rankin量表(mRS)评分0~2分;(3)血管内治疗前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥6分;(4)CTA或DSA明确为颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞;(5)前循环Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score, ASPECTS)≥6分｡卒中发病后6~16h的患者需符合缺血性卒中影像学评估后血管内治疗3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke,DEFUSE-3)纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)发病前mRS评分0~2分;(3)血管内治疗前NIHSS评分≥6分;(4)CTA或DSA明确为颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞;(5)头部CT灌注(CT perfusion,CTP)显示梗死核心体积<70ml,缺血区与梗死核心区体积比>1.8,缺血区与梗死核心区不匹配体积>15ml｡卒中发病后16~24h的患者需符合应用扩散加权成像或CTP成像联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者使用Trevo装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo, DAWN)研究纳入标准｡后循环LVO患者需符合以下标准:(1)血管内治疗前NIHSS评分≥10分;(2)后循环ASPECTS(posterior circulation-ASPECTS, pc-ASPECTS)评分≥6分;(3)卒中发病24h以内｡

排除标准:未能完成卒中后90d随访的患者｡

1.2 资料收集

收集患者的临床及影像学资料,包括性别､年龄､高血压病､糖尿病､低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)､吸烟史､心脏外科手术方式[冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)､全主动脉弓置换术(total arch replacement,TRA)､心脏瓣膜置换术(cardiac valve replacement,CVR)､其他手术(心脏瓣膜修补术､房间隔修补术､室间隔修补术､心脏移植术)]､心脏外科手术至AIS发病时间､血管闭塞部位(椎-基底动脉､右侧颈内动脉､左侧颈内动脉)､卒中发病时NIHSS评分､卒中发病至穿刺时间､卒中病因(栓塞､动脉夹层､动脉粥样硬化性狭窄)､前循环ASPECTS或pc-ASPECTS及CTA､CTP等影像学资料｡

1.3 治疗方式

对于符合“1.1部分”血管内治疗纳入标准的患者采用抽吸取栓､可回收支架取栓､球囊扩张成形术或支架置入术进行血管内治疗｡(1)局部麻醉或全身麻醉下行股动脉穿刺,置入8F股动脉鞘(泰尔茂,日本),快速行头部DSA检查评估血管闭塞部位;(2)使用6F长鞘管(库克,美国)或8F导引导管(波科,美国)通过股动脉上行至弓上动脉;(3)经长鞘管或导引导管送入6F颅内支撑导管(MicroVention,美国)至闭塞动脉近端;(4)使用0.014英寸(1英寸=2.54cm)微导丝配合支架微导管穿过闭塞部位到达闭塞血管远端,用少量对比剂超选造影确认微导管的位置;(5)根据血管直径选择相应尺寸取栓支架,定位准确后释放,释放支架后造影评估支架位置及张开程度;(6)支架释放后停留5min,将支架装置与微导管一并轻轻拉出体外,期间导引导管持续负压抽吸;(7)采用改良脑梗死溶栓(modified treatment in cerebral ischemia, mTICI)分级评估血管再通情况,0级为无血流灌注,1级为仅有微量血流通过血管闭塞段,2a级为闭塞血管远端缺血区血流灌注恢复<50%,2b级为闭塞血管远端缺血区血流灌注恢复≥50%,3级为闭塞血管远端血流完全恢复灌注,mTICI分级0~2a级为未有效再通,2b~3级为血管成功再通;如闭塞动脉未有效再通,则重复上述步骤(5)~(6),一般不少于3次,不超过5次,若手术医师判断继续手术血管成功再通可能性较小或风险较高时则终止手术;(8)对于残余狭窄狭窄率>70%的患者联合使用球囊扩张成形术或支架置入术;(9)如术中判断为动脉夹层,则直接行支架置入术｡

对于不符合“1.1部分”血管内治疗纳入标准的AIS-LVO患者,根据患者病情采用华法林抗凝或阿司匹林抗血小板聚集治疗｡

1.4 血栓病理处理

将取出的血栓标本于10%的福尔马林溶液中固定1d,然后将标本用石蜡包埋,切成4μm厚的切片,分别进行苏木素-伊红(HE)染色及马休黄猩红蓝(martiusscarletblue,MSB)染色,使用Image J软件(版本1.53t)分析血栓成分､形态及血栓中红细胞与纤维蛋白的比例,根据红细胞在血栓中的比例分为富含红细胞血栓(红细胞比例≥70%)､混合血栓(红细胞比例31%~69%)､富含纤维蛋白血栓(红细胞比例≤30%)｡

1.5 随访

卒中后90d采用mRS进行门诊或电话随访,mRS评分0~2分为预后良好,3~6分为预后不良,其中6分为死亡｡

1.6 统计学分析

采用SPSS22.0软件进行数据统计与分析｡采用Shapiro-Wilk检验对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用t检验,不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数M[(P25,P75)]表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡将影响心脏外科手术后AIS-LVO患者预后的单因素Logistic回归分析中P<0.1及根据临床经验判定的可能影响预后的因素纳入多因素Logistic回归分析,探讨影响心脏外科手术后AIS-LVO患者卒中后90d预后的影响因素｡检验水准取α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

共纳入心脏外科手术围手术期发生AIS-LVO的患者102例,男68例,女34例,年龄19~86岁,平均(58±14)岁,其中未手术组50例,手术组52例｡其他心脏外科手术方式中,未手术组有1例患者,为心脏瓣膜修补术,手术组包括8例(心脏瓣膜修补术1例､房间隔修补术5例､室间隔修补术1例､心脏移植术1例)｡

2.1 手术组与未手术组临床及影像学资

料

比较研究显示,手术组与未手术组患者在高血压病､卒中发病时NIHSS评分､血管闭塞部位､心脏外科手术方式､前循环ASPECTS或pc-ASPECTS及卒中后90d预后良好及死亡患者比例方面差异均有统计学意义(均P<0.05)｡余临床､影像学资料组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡手术组中,病因为栓塞､动脉夹层､粥样硬化性狭窄的患者分别为45(86.5%)､4(7.7%)､3(5.8%)例｡见表1｡两组患者卒中后90dmRS评分分布见图1｡

2.2 影响患者卒中后90d预后的单因素Logistic回归分析结果

以卒中后90d预后是否良好为因变量,对可能影响患者预后的因素进行单因素Logistic回归分析,结果显示,卒中发病时NIHSS评分､TRA､是否行血管内治疗､前循环ASPECTS或pc-ASPECTS是心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者卒中后90d预后的影响因素｡见表2｡

2.3 影响患者卒中后90d预后的多因素Logistic回归分析结果

以卒中后90d预后是否良好为因变量(预后良好赋值为1,预后不良赋值为0),以单因素分析中P<0.1的影响因素为自变量,考虑到血管闭塞部位与患者的预后可能相关,最后将年龄､卒中发病时NIHSS评分､血管闭塞部位(以椎-基底动脉为参照)､心脏外科手术方式(以CABG为参照)､是否行血管内治疗､前循环ASPECTS或pc-ASPECTS纳入多因素Logistic回归分析,结果显示,卒中发病时NIHSS评分高及未行血管内治疗是心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者卒中后90d预后不良的独立危险因素｡见表3｡

2.4 手术组心源性栓塞患者血栓病理特征分析结果

45例心源性栓塞患者中,有33例患者留取了血栓标本,血栓成分分析结果显示,无患者为富含红细胞血栓,3例患者为混合血栓,30例患者为富含纤维蛋白血栓,且其中12例患者血栓纤维蛋白比例超过90%｡见图2｡

3 讨论

3.1 心脏外科手术围手术期AIS-LVO行血管内治疗的有效性

心脏外科手术围手术期AIS-LVO可显著增加患者的病死率和致残率,其发生率明显高于胸腹部手术等其他类型外科手术,尽管血管内治疗在AIS-LVO中的应用已获得高质量的循证医学证据支持,但其在心脏外科手术后缺血性卒中中的应用和疗效尚缺乏有力证据,仅有少量系统性回顾分析或病例报道,入组患者均较少｡本研究共纳入心脏外科围手术期AIS-LVO患者102例,是目前入组患者数量最多的研究,52例行血管内治疗患者中46例获得血管成功再通,多因素Logistic回归分析结果显示,未行血管内治疗是心脏外科手术后AIS-LVO患者卒中后90d预后不良的独立危险因素(OR=6.93,95% CI:1.05~45.55,P= 0.044),手术组卒中后90d预后良好患者比例明显高于未手术组[75.0%(39/52)比10.0%(5/50),P<0.01],这与非心脏外科手术AIS-LVO患者行血管内治疗的研究结果相似[血管内治疗桥接静脉溶栓的发病后90d预后良好(mRS评分0~2分)患者比例高于单纯静脉溶栓患者;60%(59/98)比35%(33/93),P<0.01],提示血管内治疗有利于改善该类AIS-LVO患者预后｡本研究中,手术组患者卒中后90d病死率也低于未手术组[7.7%(4/52)比68.0%(34/50),P<0.01],提示对于心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者行血管内治疗是有效的,有利于改善患者预后,降低病死率｡本研究为非随机对照研究,且卒中发病时NIHSS评分是本研究患者是否行血管内治疗的重要参考指标之一,但手术组患者卒中发病时NIHSS评分总体较未手术组低[12.3(12.3,21.8)分比35.0(18.0,35.0)分,P<0.01],这可能会导致研究结果出现偏倚｡

3.2 发病时高NIHSS评分是心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者卒中后90d预后不良的独立危险因素

本研究进一步分析了心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者卒中后90d预后的影响因素,单因素Logistic回归分析结果显示,心脏外科手术方式､术前前循环ASPECTS或pc-ASPECTS及卒中发病时NIHSS评分组间差异均有统计学意义,提示心脏外科手术方式､前循环ASPECTS或pc-ASPECTS及患者卒中发病时NIHSS评分可能会影响患者预后,但多因素Logistic回归分析中,仅卒中发病时NIHSS评分是其影响因素(OR= 0.86,95%CI:0.78~0.95,P=0.002),随着NIHSS评分的增加,患者不良预后的风险增加,这与非心脏外科手术AIS-LVO患者行血管内治疗的相关研究结果一致｡既往研究显示,年龄､性别､高血压病､糖尿病､吸烟史､ASPECTS等可能是心脏外科手术后发生卒中预后不良的影响因素,但本研究未显示出差异,可能与本研究入组患者数量不足有关｡

3.3 血栓栓塞是心脏外科手术围手术期AIS-LVO主要病因

心脏外科手术围手术期缺血性卒中的发生率为2.4%(181/7454)[24]｡日本一项分析心脏外科手术后30d内并发症发生情况的研究纳入69069例心脏外科手术患者,结果显示,与GABG[1.5%(373/ 24704)]及CRV[1.8%(471/26137)]相比,TRA围手术期更容易发生卒中[6.8%(1233/18228)]｡另一项纳入7114例心脏外科手术患者的回顾性分析结果显示,心脏外科手术围手术期AIS-LVO的发生率为0.2%(15/7114),其中13例患者发生于心脏外科手术后7d内｡另一项纳入45432例心脏外科手术患者的研究显示出相似的结果,且心脏外科手术7d后卒中的发生率未随时间推移呈现递增趋势,上述时序分布特征提示此类卒中可能与手术操作直接相关,未来需进一步研究验证｡本中心未手术组与手术组患者心脏外科手术至AIS发病的中位时间分别为3.5(1.0,6.0)d及4.0(2.0,5.0)d,提示心脏外科手术后早期是患者AIS-LVO的高发时间,这与Wilkinson等的研究结果相似,该研究对纳入的15例心脏外科手术后30d内发生AIS-LVO的患者进行分析,其中位心脏外科手术至卒中发病时间为4(0,6)d｡导致AIS-LVO卒中发生的原因包括手术损伤､空气栓塞､血栓栓塞､脑灌注不足等,其最常见的原因为血栓栓塞[59.5%(22/37)]｡本研究手术组52例患者中有45例在手术过程中明确为栓塞,这与既往的研究结果一致｡动脉夹层及动脉粥样硬化是心脏外科手术后AIS-LVO的重要原因,本研究手术组中有7.7%(4/52)的患者为动脉夹层,5.8%(3/52)的患者为动脉粥样硬化｡心脏外科手术后血栓形成的原因可能与心脏损伤后自身修复､炎症反应､异物置入及感染等有关｡有研究表明,心脏组织损伤后的修复遵循典型的组织愈合进程,依次经历止血期､炎症期､增殖期和成熟期4个阶段,心脏外科手术后7d内为止血期及炎症期,是血栓形成的高风险期,心脏修复进入增殖期后内脏内膜开始逐渐修复,血栓形成的风险降低,这可能是心脏外科手术后LVO多发生于7d内的原因｡此外,感染也是导致心脏外科手术后血栓形成的原因之一,一项纳入104例行机械取栓的LVO卒中患者的研究显示,96.2%(100/104)的血栓样本中可检测到细菌脱氧核糖核酸｡

3.4 导致心脏外科手术围手术期AIS-LVO的血栓主要为富含纤维蛋白血栓

心脏外科手术后血栓形成的原因与心房颤动及动脉粥样硬化等原因不同,从而导致心脏外科手术后血栓类型与其他病因所致血栓存在差异,通过对手术组栓塞患者留取的33例患者血栓标本进行分析显示,30例患者的血栓为富含纤维蛋白血栓,且其中12例患者血栓中纤维蛋白比例超过90%,仅有少量红细胞,这与心房颤动等导致的混合血栓及富含红细胞血栓不同｡心房颤动相关的血栓形成涉及多种病理生理机制,致病机制尚未完全明确,主要与异常血流､心脏结构异常以及止血､血小板功能和纤溶异常导致的高凝状态有关｡心房颤动可导致左心房收缩功能障碍,血液滞留,继而形成血栓,Kumagai等对98例心房颤动患者进行心脏超声检查,结果显示,左心房血流速度减慢并形成低回声区是左心房血栓形成的重要影响因素｡上述原因导致心房颤动形成的血栓多为混合血栓｡而心脏外科手术会启动机体的止血反应,血管通过收缩减少失血并激活血小板聚集,同时心脏及血管组织的直接手术创伤可激活内源性与外源性凝血途径,导致大量凝血因子活化,纤维蛋白原在凝血酶作用下转化为纤维蛋白,形成血栓的基础网状结构;进入炎症期后,心脏组织释放生长因子及趋化因子,募集免疫细胞至创伤部位促进修复;在这两个关键时相中,心脏内局部微环境的改变诱发血栓形成,由于心脏内血液循环仍保持相对通畅,红细胞未发生明显淤积与聚集,因此所形成的血栓成分以纤维蛋白､血小板及白细胞为主,这与心房颤动所致血流瘀滞状态下形成的血栓在病理学机制方面存在差异｡同时,心脏外科手术后常规实施的抗凝治疗可能对血栓成分产生影响,Wang等纳入了133例心房颤动脑动脉栓塞行机械取栓术后的患者,对其中26例行抗凝治疗及50例未行抗凝治疗患者的血栓进行病理分析,结果显示,行抗凝治疗的患者血栓中红细胞比例低于未行抗凝治疗患者[(25±15)%比(52±15)%,P<0.01]｡虽然目前心脏外科手术已被确认为缺血性卒中的独立危险因素,但其术后血栓形成的具体病理机制仍未完全阐明,且目前缺乏针对心脏外科手术后血栓的直接病理分析研究｡因此,开展基于心脏外科手术后血栓样本病理特征的研究,将有助于进一步探索血栓形成的机制｡目前,心脏外科手术后多采用华法林预防血栓形成,但心脏外科手术后仍有较多患者发生缺血性卒中,需进一步研究更好的血栓防治方案,使用新型口服抗凝剂可能更有助于预防心脏外科手术后血栓栓塞导致的AIS-LVO｡

3.5 本研究的意义及不足

心脏外科手术围手术期AIS-LVO会显著增加患者的病死率､致残率及住院费用,但总体发病率不高,很难通过大型随机对照研究证实此类患者血管内治疗的有效性,本研究为目前入组病例数量最多的回顾性研究,可为该类患者的血管内治疗提供一定依据,本研究患者血栓病理特征分析结果提示,对于心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者应进一步研究血栓形成的机制,预防术后卒中的发生｡

本研究存在以下不足:首先,本研究为单中心回顾性研究,证据效力有限,且由于样本量较小,未能发现其他心脏外科手术围手术期AIS-LVO预后的影响因素;其次,本研究同时纳入了颈内动脉及椎-基底动脉受累的患者,未针对不同受累血管进行亚组分析;本研究未能对心脏外科手术后血栓预防措施与缺血性卒中之间的关系进行分析｡

综上所述,本研究结果显示,血管内治疗是心脏外科手术围手术期AIS-LVO患者的有效治疗手段,有利于改善患者预后,降低病死率,本研究结果尚需多中心､前瞻性研究进一步证实;导致心脏外科手术患者围手术期AIS-LVO的血栓以富含纤维蛋白血栓为主,需进一步研究其形成机制以及预防血栓形成的策略｡

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