本研究的目的是为林奇综合征（LS）合并早期低级别子宫内膜样癌（EC）或子宫内膜上皮内瘤变（EIN）患者的保留生育功能治疗提供证据。研究者对符合以下条件的患者进行回顾性病历分析：诊断为EC或EIN、携带LS相关致病性胚系变异、因保留生育意愿接受孕激素治疗而未行子宫切除术。收集人口学、临床及生殖相关变量。

在273例符合LS合并EIN（38例）或EC（235例）标准的患者中，7例接受了保留生育功能治疗（3例初诊为EIN，4例初诊为EC）。诊断时中位年龄为36岁（范围31-44岁），突变基因包括MLH1（2例）、PMS2（1例）、MSH2（1例）和MSH6（3例）。7例中4例（53%）对孕激素治疗有反应，EIN和EC的消退率分别为33%（1/3）和75%（3/4）。4例中有2例（50%）随后复发。患者共完成3次妊娠，2例活产。最终5例接受子宫切除术。2例免疫组化显示突变型p53表达的患者病理分级或分期更高，其中1例为1A期2级EC，另1例为1B期3级EC。 

LS合并EIN或EC患者的保留生育功能治疗并不常见。尽管类似的临床和组织学因素（年龄、BMI、p53表达模式）可能预测疾病消退和生育结局，但其孕激素治疗反应率似乎低于散发病例。需要更大样本量和标准化治疗方案，以提供更多关于LS患者保留生育功能治疗的证据。

• 在Lynch综合征患者中，保留生育能力的EIN/EC管理可降低疾病消退率；

• 生殖内分泌与不孕专科服务对该人群实现生育目标至关重要；

• 在LS合并EIN/EC患者的活检标本中可发现突变型P53模式；

• 突变型P53表达可能与保留生育功能治疗的成功呈负相关。

研究背景

对于无肌层浸润的散发性子宫内膜上皮内瘤变（EIN）或低级别子宫内膜样癌（EC）患者，经严格筛选后，孕激素保留生育功能治疗是替代标准治疗的安全选择。在该人群中，66%的EIN患者和48%的低级别EC患者在孕激素治疗3年后仍保持持续完全缓解。尽管大多数子宫内膜癌为散发性，但约2-5%的病例与林奇综合征（LS）相关。LS是一种高外显率的常染色体显性遗传病，由DNA错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）或EPCAM的致病性胚系变异（PGV）引起。目前关于LS合并子宫内膜瘤变患者对孕激素治疗的反应率及保留生育功能治疗安全性的证据有限。

既往研究提出，MMR缺陷型EIN和EC的雌激素及孕激素受体表达可能低于MMR 正常型EIN/EC，从而限制其对孕激素治疗的反应。鉴于其可能存在的低反应率和高复发风险，专家指南建议向LS患者推荐分期手术的确定性治疗。

与非遗传性癌症综合征患者相比，LS患者诊断EC的年龄更小。50岁以下散发性子宫内膜癌发病率约为0.007%，而MLH1、MSH2、MSH6胚系突变携带者在50岁时的累积发病率分别为14.7%、17.5%和12.6%。该队列中PMS2突变携带者50岁时的估计累积发病率为0%（CI 0-41%）。因此，保留生育功能治疗对LS PGV携带者可能更为重要。本研究描述了LS PGV携带者合并EIN或EC患者的保留生育功能治疗结局，旨在为该人群采用孕激素保留生育功能治疗的安全性和有效性提供证据。

研究结果

2012至2023年间，273例符合LS诊断标准并合并EIN（38例）或EC（235例）的患者中，7例在接受适当咨询后选择保留生育功能治疗。另1例患者选择对EIN进行重复取样监测，但拒绝孕激素治疗，因此未纳入该队列。与未接受保留生育功能治疗的患者相比，该队列患者平均年龄更轻且生育次数更少。队列中多数为白人（6/7）、非西班牙裔（7/7）且有私人保险（7/7）（表1）。EC或EIN的诊断时平均年龄为35.6岁（范围31–44岁），队列平均BMI为30.4（范围23–46），其中43%为肥胖。值得注意的是，2例成功妊娠的患者BMI分别为28（患者1）和23（患者2）（图1）。7例患者中有5例术前行MRI检查，其中4例MRI无病理发现，1例（患者6）显示子宫内膜与肌层交界区模糊，无肌层深层浸润证据。

表1

图1

7例患者中仅2例在EIN或EC诊断前已知LS，而多数（4/7）有LS相关癌症一级亲属史（表1）。所有患者均由妇科肿瘤医师和遗传咨询师管理，多数（6/7）接受生殖内分泌与不孕（REI）专科医生治疗（表2）。总体而言，7例中4例（53%，图1：患者1–4）对孕激素治疗有反应，初诊为EIN和EC的缓解率（定义为活检转为良性）分别为33%（1/3）和75%（3/4）（表3）。首次良性活检的中位时间为140天（范围14–223天）。4例初始对孕激素治疗有反应的患者中，2例（50%）在后续取样中出现EIN或EC复发。中位随访时间为98个月（范围31–172个月），无死亡病例，1例在子宫切除后复发。

表2

表3

个体生育和肿瘤结局存在差异。5例患者接受取卵和体外受精（IVF），2例尝试胚胎移植，其中1例（患者2）成功着床2次。2例患者（患者3和7）接受卵母细胞取出和IVF，但因ART结局不佳（分别获1枚和0枚胚胎）未尝试移植。患者6在确定性手术前计划仅进行胚胎冻存，未移植胚胎。携带PMS2 PGV且初诊为1级子宫内膜癌的患者2通过IVF妊娠2次并活产2例（表3，图1），该患者接受左炔诺孕酮宫内节育器（LNG-IUD）和醋酸甲地孕酮治疗，初诊后活检均为良性。携带MLH1 PGV且初诊活检为1级子宫内膜癌的患者1，经LNG-IUD联合醋酸甲地孕酮治疗后持续缓解，并自然妊娠1次，但于妊娠23周流产。

7例中5例最终接受子宫切除的确定性治疗，除1例外均同期行双侧输卵管卵巢切除术。仅1例（患者4）因术前活检为2级子宫内膜癌在手术时进行淋巴结评估。多数患者因术前诊断为子宫内膜癌在子宫切除时行卵巢切除，例外为患者7，其术前取样符合EIN，仅行子宫切除和输卵管切除，45岁时完成卵巢切除。患者2和3尚未接受确定性手术：患者3携带胚系MSH2 PGV，初诊为p53野生型2级子宫内膜样癌（保留生育治疗的相对禁忌证），经醋酸甲地孕酮和LNG-IUD治疗后疾病持续缓解，仍在尝试受孕但取卵成功率低。 

在有最终手术标本的患者中，1例残留EIN，2例为1A期1级EC，2例病理分级或分期更高。第一例（患者6）携带MSH6突变，最终手术标本为1A期2级疾病，子宫切除2年后诊断为盆腔和主动脉旁淋巴结复发，行手术切除后接受外照射放疗、近距离放疗及4周期卡铂+紫杉醇化疗，目前距复发已超10年无疾病证据。第二例（患者4）同样携带MSH6突变，经LNG-IUD和醋酸甲地孕酮治疗后EIN未缓解，进展为EC，最终病理为1B期3级子宫内膜样癌，需辅助放疗。两例患者免疫组化（IHC）均显示突变型p53。

讨 论

林奇综合征（LS）女性携带者面临早发性子宫内膜瘤变（EIN和/或EC）的显著风险，且常发生在未完成生育目标之前。因此，了解LS合并子宫内膜瘤变患者保留生育功能治疗的肿瘤学和生育特异性结局至关重要。本研究通过7例患者的队列研究，为该人群保留生育功能治疗的安全性和有效性提供初步证据。

研究发现，EIN和EC对孕激素治疗的初始消退率略低于既往报道的散发病例（53% vs. 78%）。约50%的孕激素治疗反应率与Peng等人纳入11例散发性MMR缺陷型EIN/EC患者的研究结果相似，后者在治疗6个月时完全缓解率为42%。本队列中反应者的中位至反应时间约为5个月（2-3次取样间隔），与文献报道一致。

与散发病例不同，本队列中初诊EIN患者对孕激素治疗的反应并不优于EC患者。此外，尽管既往研究显示散发性EIN和EC的保留生育治疗复发率约为25-35%，但本队列中50%对孕激素初始反应的LS患者出现EIN或EC复发。这与既往比较散发性MMR缺陷型和正常型EIN/EC的研究一致——MMR缺陷型病理的复发率显著更高（100% vs. 26%）。初步结果提示，LS患者对孕激素治疗的反应可能较差，与散发性MMR缺陷型EIN/EC患者相似。

本研究所有患者均接受孕激素治疗，无免疫治疗。尽管KEYNOTE 158和868试验显示免疫检查点抑制剂在晚期或复发性MMR缺陷型子宫内膜癌中显示出有希望的结果，但目前该类药物尚未获批用于早期子宫内膜癌或癌前病变。最近Yang等报道了一个系列研究，探讨免疫检查点抑制剂在4例不适合保留生育治疗的LS患者（如晚期或同步癌）中的应用，显示疾病消退的初步前景。但目前孕激素治疗仍是散发性和LS相关EC及EIN保留生育治疗的主要手段。

本研究中7例患者实现3次妊娠和2例活产，这一结果与既往大型回顾性系统综述中报道的散发性EIN（41%妊娠率）和EC（35%妊娠率）的妊娠率范围一致。尽管本队列平均年龄稍大（36岁），但值得注意的是，两例妊娠均发生在诊断时年龄<35岁的患者中。这一结局优于Catena等报道的3例LS患者保留生育治疗的妊娠结局——后者在疾病复发和子宫切除前无成功活产，这可能部分归因于本队列中生殖内分泌咨询和辅助生殖技术（ART）的高使用率。

尽管样本量限制了推论，但队列中仍存在显著模式：唯一携带PMS2变异的患者（在所有LS PGV中癌症风险最低）在疾病消退和生育方面结局最佳。但需要更大队列才能具体分析不同PGV对孕激素治疗的反应差异。两例不良肿瘤学结局（复发和1B期疾病）的患者均未成功妊娠，且免疫组化显示突变型p53。众所周知，这一发现预示着即使在1级和2级子宫内膜样子宫内膜癌中也会出现较差结局。此外，这与近期研究一致：异常p53表达与保留生育治疗中更高的复发率和更低的消退率相关。本队列中持续性疾病预示生育结局不良和病理分级/分期进展风险，而成功清除EIN/EC并维持良性病理的患者生育结局更优。正如预期，年龄和BMI仍是生育咨询的重要因素。

本研究存在若干主要局限性，最显著的是样本量小，其他局限性包括患者人群的种族构成，以及LS患者在标准化试验或治疗模式外接受保留生育治疗，这限制了结果的适用性。

本研究为LS相关EIN和EC的保留生育治疗提供了初步证据，证实了该治疗可能具有有效性和安全性，同时也识别出了可能预测生育结局和肿瘤学结局的潜在患者因素。值得注意的是，p53突变模式可能是重要的组织病理学因素。对于选择保留生育治疗的LS患者，应转诊至生殖内分泌专科并使用ART以加速生育。影响生育的其他因素（如BMI和年龄）仍是咨询的重要内容。尽管样本量无法得出明确结论，但初步数据为设计前瞻性多机构注册研究提供了动力，旨在为患者提供安全、受监测的方法，解答LS相关EIN和EC保留生育治疗的关键问题。

参考文献：

Hadley W. Reid, Alexandria N. Young, Sophia H. Yin, et al. Clinical and fertility outcomes in lynch syndrome patients with endometrial carcinoma or endometrial Intraepthelial neoplasia treated with fertility sparing management, Gynecologic Oncology Reports,Volume 59,2025,101768,ISSN 2352-5789, https://doi.org/10.1016/j.gore.2025.101768.

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