引言

在我们的身体里，肝脏是一个重要的“化工厂”，默默执行着上百种关键任务。然而，现代生活方式正让这个勤劳的器官不堪重负。脂肪肝，正以前所未有的速度席卷全球。当脂肪在肝脏中过度堆积，并引发炎症和损伤时，它就演变成一种更具威胁性的疾病——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH)。MASH不仅是肝硬化和肝癌的“温床”，更是心血管疾病风险的“放大器”。长期以来，面对这个棘手的健康难题，我们缺乏有效的药物武器。近日，《Nature Medicine》发表了一项备受瞩目的研究 “TERN-501 monotherapy and combination therapy with TERN-101 in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: the randomized phase 2a DUET trial”。这项研究评估了一款名为TERN-501的新型口服药物，为攻克MASH带来了全新的曙光。

沉默的“肝”扰：为何我们急需新疗法？

在我们深入了解这项新研究之前，先认识一下我们的“敌人”——MASH。它隶属于一个更广泛的疾病范畴，即代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD)。简单来说，MASLD就是肝脏里堆积了太多脂肪。而MASH，则是这个过程的“恶化升级版”，它不仅有脂肪堆积（steatosis），还伴随着肝细胞的炎症（hepatitis）和损伤，如同在“油腻”的肝脏上点了一把火。

这把“火”的破坏力不容小觑。长期的炎症会刺激肝脏产生疤痕组织，即肝纤维化 (liver fibrosis)。纤维化不断加重，最终可能导致肝硬化 (cirrhosis)，此时肝脏功能已严重受损。更糟糕的是，MASH患者罹患肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma) 的风险也显著增高。研究数据显示，全球高达 5% 的人口可能患有MASH，而在超重或肥胖人群中，这一比例飙升至惊人的三分之一。在美国，由MASH引发的肝硬化已成为女性和65岁以上人群肝移植的首要原因。

面对如此严峻的形势，医学界一直在寻找能够有效逆转MASH进程的“钥匙”。其中一个被寄予厚望的靶点是甲状腺激素受体-β (Thyroid Hormone Receptor-β, THRβ)。这个受体在肝细胞中高度表达，可以被看作是肝脏代谢的“总开关”之一。激活它，就等于给肝脏下达了“燃烧脂肪”的指令，能够促进脂肪分解、增加线粒体功能，从而减少肝脏的脂肪负担。然而，甲状腺激素受体还有一个“兄弟”——甲状腺激素受体-α (THRa)，它主要分布在心脏和骨骼等组织。传统的甲状腺激素药物会同时激活这两个受体，可能导致心率加快等副作用。因此，开发一种能够选择性激活肝脏中THRβ，而对THRa影响甚微的药物，便成了MASH治疗领域的核心策略。TERN-501正是这样一款被寄予厚望的高选择性THRβ激动剂。

DUET双重奏：一项巧妙的临床试验设计

为了验证TERN-501的真实效力与安全性，研究人员设计了名为DUET的临床试验。这是一项随机、双盲、安慰剂对照 (randomized, double-blind, placebo-controlled) 的IIa期研究——这是评估新药有效性的“金标准”设计，能最大程度地排除主观偏见和偶然因素。

该研究在美国的27个临床中心招募了162名被诊断为MASH的非肝硬化患者。让我们来看看这些参与者的“画像”：他们的平均年龄为53.3岁，其中女性占54.9%。他们的平均身体质量指数 (Body Mass Index, BMI) 高达 37.8 kg/m²，远超肥胖标准。更重要的是，他们是典型的MASH患者，常常伴有多种代谢性疾病：42.0% 的患者患有2型糖尿病 (Type 2 Diabetes, T2D)，61.1% 患有高血压 (hypertension)，54.3% 患有血脂异常 (dyslipidemia)，并且57.4% 的人正在使用他汀类药物控制血脂。这充分说明，DUET试验的受试者群体，恰恰是现实世界中最需要MASH新疗法的高危人群。

研究人员巧妙地将这162名患者分成了7个组，进行为期12周的治疗：

第一组： 安慰剂组 (Placebo)，服用不含有效成分的模拟药片。
第二组： TERN-501单药低剂量组，每日1毫克。
第三组： TERN-501单药中剂量组，每日3毫克。
第四组： TERN-501单药高剂量组，每日6毫克。
第五组： TERN-101单药组，TERN-101是另一款靶向法尼醇X受体 (Farnesoid X Receptor, FXR) 的药物。
第六组： TERN-501 (3mg) + TERN-101 联合治疗组。
第七组： TERN-501 (6mg) + TERN-101 联合治疗组。

这样的设计可谓一石多鸟：不仅能评估TERN-501不同剂量的效果，还能与安慰剂进行严格对比，同时探索了与另一种机制药物联合使用的可能性。

那么，如何衡量治疗效果呢？研究人员使用了两种无创检测技术：磁共振成像质子密度脂肪分数 (Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction, MRI-PDFF)，它可以像一台超高精度的“秤”，精确测量出肝脏中的脂肪含量百分比，这是本次研究的主要终点 (primary endpoint)。以及校正T1弛豫时间 (corrected T1 relaxation time, cT1)，这项技术能够反映肝脏的纤维化炎症 (fibroinflammation) 活动水平。cT1值越高，通常意味着肝脏的炎症和损伤越严重。

核心发现：TERN-501如何给肝脏“减负”？

经过12周的治疗，激动人心的结果出炉了。TERN-501不负众望，展现了强大且剂量依赖的“减脂”效果。

我们首先来看最核心的指标——肝脏脂肪含量的变化。在12周时，服用安慰剂的患者，其肝脏脂肪含量平均仅下降了 4.0%。而TERN-501单药治疗组则取得了显著的成果：

● 1毫克剂量组： 肝脏脂肪含量相对基线平均下降了 15.4%。
● 3毫克剂量组： 肝脏脂肪含量相对基线平均下降了 27.5%，与安慰剂组相比具有统计学上的显著差异 (P = 0.0036)。
● 6毫克剂量组： 效果最为惊人，肝脏脂肪含量相对基线平均大幅下降了 44.8%，与安慰剂组的差异达到了极显著水平 (P < 0.0001)。

这些平均数据背后，是更多个体患者的显著改善。在临床上，肝脏脂肪含量相对减少30%以上，通常被认为与肝脏组织学的改善密切相关。那么，有多少患者达到了这个“有效”标准呢？

在安慰剂组，只有 4.2% 的患者（24人中的1人）达到了这一标准。而在3毫克TERN-501组，有 39.1% 的患者（23人中的9人）达标。在6毫克TERN-501组，这一比例更是高达 63.6%（22人中的14人）！这意味着，服用最高剂量TERN-501的患者中，超过六成的人获得了临床意义上的显著“减脂”效果。

更令人振奋的是，研究人员还考察了肝脏脂肪“正常化”的比例，即肝脏脂肪含量降至5%以下的健康水平。在12周的治疗后，安慰剂组无一人实现这一目标。然而，在6毫克TERN-501组中，有 22.7% 的患者（22人中的5人）的肝脏脂肪含量恢复到了正常范围。这无疑是一个巨大的成功，表明TERN-501有潜力彻底逆转部分患者的肝脏脂肪变性。

不止是减脂：多维度改善肝脏健康

MASH的治疗目标绝不仅仅是“减油”，更要“灭火”。那么，TERN-501在对抗肝脏炎症方面的表现如何呢？通过cT1检测，研究人员得到了肯定的答案。

12周后，安慰剂组的cT1值平均还略微上升了3.6毫秒 (ms)，意味着炎症水平没有改善。相比之下，6毫克TERN-501组的cT1值平均下降了 72.0毫秒，差异非常显著 (P = 0.0008)。cT1值的显著降低，有力地证明了TERN-501在缓解肝脏纤维化炎症方面同样具有强大的潜力。

除了直接作用于肝脏，研究人员还通过血液中的生物标志物，来观察TERN-501是否准确“击中”了靶点。性激素结合球蛋白 (Sex Hormone-Binding Globulin, SHBG) 是一个关键指标，它由肝脏产生，其水平的升高是THRβ激动剂在肝脏中发挥作用的直接证据。数据显示，12周后，6毫克TERN-501组患者的SHBG水平平均飙升了 127.4%，而安慰剂组仅为4.4%。在其他大型研究中，SHBG增加120%以上与MASH组织学改善高度相关。TERN-501轻松超越了这一阈值，再次印证了其强大的靶点活性。

此外，由于MASH患者常伴有心血管风险，改善血脂状况同样至关重要。TERN-501在这方面也交出了一份优异的答卷。它不仅显著降低了总胆固醇 (Total Cholesterol, TC) 和甘油三酯 (Triglycerides, TG)，还显著降低了两种“坏血脂”的代表：载脂蛋白B (Apolipoprotein B, ApoB) 和 脂蛋白(a) [Lipoprotein(a), Lp(a)]。TERN-501能够全面改善血脂谱，为MASH患者带来了降低心血管疾病风险的额外益处。

安全性与耐受性：新药必须跨过的“坎”

一款新药，即使效果再好，如果副作用巨大，也难以在临床上广泛应用。特别是对于需要长期服药的MASH患者，良好的安全性和耐受性至关重要。那么，TERN-501的表现如何？

总体来看，TERN-501的安全性记录非常出色。在整个研究期间，所有TERN-501单药治疗组的不良事件发生率与安慰剂组基本持平。例如，6毫克组有 50.0% 的患者报告了不良事件，而安慰剂组为 45.8%。绝大多数不良事件都是轻度至中度的（1级或2级）。

尤其值得关注的是胃肠道反应。在一些其他的THRβ激动剂临床试验中，腹泻和恶心是较为常见的副作用，有时甚至会影响患者的持续用药。然而，在DUET试验中，TERN-501展现了极佳的胃肠道耐受性。例如，在6毫克组，腹泻的发生率为 4.5%，与安慰剂组的 4.2% 几乎没有差别。整个单药治疗组中，恶心的发生率也很低。这可能成为TERN-501相比同类药物的一个巨大优势，意味着患者能更好地坚持治疗，从而获得长期的健康益处。

此外，研究人员还密切监测了药物是否存在“脱靶”效应，即对心脏或甲状腺轴的潜在影响。结果显示，所有TERN-501治疗组患者的心率、心电图（ECG）以及血液中的甲状腺激素水平（如TSH、fT3）在12周内均保持稳定。这再次证实了TERN-501的高度肝脏选择性，它能精准地在肝脏中“工作”，而不会干扰身体其他器官的正常功能。

强强联手还是画蛇添足？探索联合疗法

MASH的发病机制非常复杂，涉及多条信号通路。因此，研究人员推测，同时从不同角度攻击MASH，即采用联合疗法 (combination therapy)，或许能产生“1+1>2”的效果。DUET试验就大胆地探索了TERN-501与另一款靶向FXR受体的药物TERN-101的联用方案。

结果显示，联合用药同样非常有效。例如，6毫克TERN-501与TERN-101联用，可使肝脏脂肪含量相对下降 47.7%，与6毫克TERN-501单药治疗的 44.8% 降幅相当。在cT1的改善方面，联合用药也表现出色。

然而，在这项为期12周的研究中，联合疗法相比于高剂量的TERN-501单药疗法，并未显示出压倒性的额外优势。但这并不意味着联合疗法没有意义。首先，这项研究证明了两种不同机制的药物可以安全地联合使用，没有出现新的安全警示，这为未来的治疗策略铺平了道路。其次，FXR激动剂类药物有时会引起血脂升高，而TERN-501强大的降脂作用恰好可以抵消这一潜在副作用。或许在更长时间的治疗中，联合疗法的优势（尤其是在抗纤维化方面）才会更加凸显。

迈向肝脏健康的下一站

DUET试验的结果无疑是振奋人心的。它清晰地告诉我们，口服药物TERN-501：

1.疗效显著且剂量依赖：它能强效降低MASH患者的肝脏脂肪含量和纤维化炎症标志物，且剂量越高，效果越好。

2.安全性极佳：其总体不良事件发生率与安慰剂相当，特别是胃肠道副作用非常轻微，显示出优越的耐受性。

3.靶向性精准：它能有效激活肝脏中的THRβ靶点，而没有对心脏或甲状腺轴产生不良影响。

当然，我们需要保持科学的严谨态度。DUET是一项IIa期研究，其持续时间较短（12周），且主要依赖于影像学和生物标志物作为终点。尽管这些指标与肝脏的真实病理状况高度相关，但TERN-501的最终价值，还需要通过更大规模、更长周期的III期临床试验来验证。未来的研究将直接通过肝穿刺活检，来观察它是否能真正逆转肝脏的纤维化——这才是MASH治疗的“终极目标”。

尽管如此，DUET试验的成功，为全球数以亿计的MASH患者带来了坚实的希望。它不仅证明了TERN-501作为一款潜力巨大的候选药物，更以其出色的安全性，为MASH的长期、安全管理提供了一种极具吸引力的新可能。我们有理由相信，在不远的未来，像TERN-501这样的创新药物，将成为医生手中对抗MASH这一“沉默杀手”的有力武器，帮助无数患者重获肝脏健康。

参考文献

Noureddin M, Alkhouri N, Lawitz EJ, Kowdley KV, Loomba R, Lee L, Jones C, Schlegel A, Marmon T, Anderson K, Li Y, Quirk E, Harrison SA. TERN-501 monotherapy and combination therapy with TERN-101 in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: the randomized phase 2a DUET trial. Nat Med. 2025 Jun 11. doi: 10.1038/s41591-025-03722-7. Epub ahead of print. PMID: 40500414.

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