研究亮点

• 研究首次证实了伊布替尼联合维奈托克斯（ibrutinib–venetoclax）在适合接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中明显提高了骨髓中不可检测的可测残留病灶（MRD）阴性的比例（66.2% vs 0% vs 48.3%），优于伊布替尼单药及传统化疗方案FCR。
• 拥有长达5年以上随访数据显示，伊布替尼-维奈托克斯组合实现了显著延长的无进展生存（5年93.9% vs 79.0% vs 58.1%）及总体生存优势。
• MRD指导的个体化治疗策略，是一种创新的CLL治疗范式，兼顾疗效与治疗时长，为未来患者管理提供核心证据。

研究概述及发表情况

该研究为第三阶段、多中心、公开标签、随机对照试验，旨在比较首次治疗未接受过系统治疗的CLL患者中，MRD导向的伊布替尼-维奈托克斯组合疗法与伊布替尼单药及传统化疗方案FCR的疗效与安全性。论文由Munir等人完成，发表于2025年6月15日《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM），首次系统分析了MRD指导治疗方案的长期临床获益。数据显示，联合治疗不仅显著提高了MRD阴性率，也延长了患者的无进展生存期与总体生存期，尤其在IGHV未突变患者亚群中获益更为明显。这一结果为未来CLL治疗确立了新的疗效标杆和治疗策略基础。

研究背景与现有问题

CLL是一种由异常成熟B细胞慢性增殖引起的血液恶性肿瘤，发病率接近每10万人4.6例。CLL的发病机制与B细胞受体（BCR）信号传导异常激活相关，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）介导此信号通路。同时，CLL细胞通过抗凋亡蛋白BCL2过度表达逃避凋亡。靶向这两条路径的药物——BTK抑制剂（伊布替尼）及BCL2抑制剂（维奈托克斯）成为近年来CLL治疗的新兴力量。传统化疗方案FCR（氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗）已存在多年，是适合体质良好患者的一线标准方案。

现有研究显示伊布替尼持续用药改善患者预后，但长期用药带来耐药及毒副反应风险。而联合疗法因双向杀伤机制，预期可实现短期内更高疗效、提高MRD阴性率，实现定向停药，避免长期用药带来的不良。此前GLOW、CAPTIVATE等研究报告初步证据支持固定疗程联合方案疗效优于传统治疗，但伊布替尼单药与联合方案的直接比较尚缺。此次FLAIR试验正是填补该空白的关键大型随机研究。

研究方法概述

本多中心临床试验纳入年龄介于18-75岁、先前未系统治疗、符合FCR适应症的CLL患者。采用1:1:1随机分配至三组：伊布替尼-维奈托克斯联合组（先单用8周伊布替尼起始，继而联合维奈托克斯，最长治疗6年；依MRD动态调整治疗时长）、伊布替尼单药组（连续服用至6年或达到停止规则）、FCR传统化疗组（每28天为一周期，共6周期）。核心终点包括骨髓内MRD阴性率（2年内），与无进展生存（PFS）。设计考虑了IGHV突变状态的亚组分析，并设有安全、整体生存等多项次要终点监测。MRD由骨髓及外周血检测，MRD导向规则依照血液MRD首次阴性时间两倍治疗时长。数据截至2024年11月4日，随访中位62.2个月。

研究结果详解

1.患者基线情况

共786例患者随机分组，分别为260例伊布替尼-维奈托克斯、263例伊布替尼单药及263例FCR组。三组在年龄（中位62岁）、性别、Binet分期、IGHV突变比例、细胞遗传学异常分布均均衡（详见下表）。31.4%的患者年龄大于65岁，种族分布中白人占主导，亚洲及黑人患者比例较少。

特征 伊布替尼-维奈托克斯 (N=260) 伊布替尼单药 (N=263) FCR (N=263) 总计 (N=786) 中位年龄(岁) 62 (55-67) 62 (56-67) 62 (57-67) 62 (56-67) >65岁患者比例(%) 31.2 31.9 31.2 31.4 男性比例(%) 71.5 70.7 71.1 71.1 Binet分期C期(%) 40.8 41.8 41.4 41.3 IGHV未突变(%) 47.3 49.0 52.9 49.7 13q缺失(%) 34.2 40.3 38.0 37.5

2.MRD阴性率及无进展生存

• 伊布替尼-维奈托克斯联合组在2年内达到骨髓MRD阴性者为66.2%，而伊布替尼单药组无MRD阴性，FCR组为48.3%。该差异极具统计学意义（P<0.001）。
• 中位随访62.2个月内，联合组仅6.9%出现疾病进展或死亡，伊布替尼单药组为22.4%，FCR组为42.6%。危险比（HR）显示联合组较伊布替尼组HR=0.29（95%CI 0.17–0.49），较FCR组HR=0.13（95%CI 0.08–0.21），差异显著（P<0.001）。
• 5年无进展生存率分别为：联合组93.9%、伊布替尼单药79.0%、FCR 58.1%。（参见图1）

图1 不同治疗组5年无进展生存曲线（包括IGHV亚组）

IGHV亚组分析

• 未突变IGHV患者中，联合方案相较单药及FCR，无进展生存差异更大。
• 突变IGHV患者中，联合组与单药组无进展生存差异趋缓，但联合组优于FCR（5年PFS 约90% vs 42%）。

4.总体生存

• 5年总体生存率联合组95.9%，单药组90.5%，FCR组86.5%。联合方案显著提升全生存（联合 vs 单药HR=0.41, 95%CI 0.20–0.83；联合 vs FCR HR=0.26, 95%CI 0.13–0.50）。
• 突变IGHV患者总体生存差异不显著。

5.治疗耐受性及安全性

• 联合组最常见3级及以上不良事件为中性粒细胞减少（27.2%），FCR组更高达47.3%。疲劳和高血压常见，心律失常发生率伊布替尼相关组较高约13%，但未导致显著的猝死增加。
• 严重感染为最常见严重不良事件，发病率各组相似。
• 联合组肿瘤溶解综合征轻微发生，均在预防措施下缓解。
• 次发肿瘤发生率最低见于联合组（2.8/100患者-年），FCR组最高（5.5/100患者-年）。骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病主要见于FCR组，提示联合方案更安全。

研究讨论与意义

本研究系统性显示，MRD导向的伊布替尼联合维奈托克斯方案，较伊布替尼单药与传统FCR方案，显著提升CLL患者的骨髓MRD阴性率及无进展生存，且延长总体生存。MRD动态监测结合治疗时长个体化调整的策略，使多数患者能够较早停药，减少了长期用药相关耐药和毒副作用风险，显示出创新的个性化治疗模式潜力。

IGHV未突变患者作为高风险亚组，尤其对联合治疗反应显著，提示未来可能根据遗传背景实现治疗精准分层。联合治疗不仅提高疗效，还降低了次发恶性病变发生率，安全性优于传统化疗。伊布替尼单药组表现符合既往研究，为研究结果的可比性和说服力增添支持。

尽管个体化治疗时长带来了更长疗程的复杂性，LAILR研究首次明确了这种配置在总体生存及MRD负荷控制中的优势，为未来大型临床应用及医保决策提供了坚实数据基础。该研究开启了通过MRD监测实现CLL定制治疗和功能性治疗停药的新视野。

未来研究需进一步明确MRD转阴的动力学及其与长期无进展生存的关联，探索如何优化治疗时长与联合用药方案。同时，应加强对老年及合并症患者群体的研究，以提升真实世界的治疗效益和安全管理。

梅斯点评

梅斯张博士点评：“FLAIR试验是目前为数不多的涵盖MRD导向策略和长时间随访的随机多中心CLL前线疗法对比研究，系统揭示了伊布替尼-维奈托克斯联合治疗在临床和分子层面上显著优于单药和传统FCR方案。该研究不仅拓宽了我们对MRD动态监测价值的认知，也为精准医疗模式的实际运用树立了典范。未来，结合同步的生物标志物挖掘和患者特征模型，有望精准预测MRD转阴预后，真正实现个体化疗程优化。同时，经济性分析及真实世界大规模应用研究亦是亟需推进的方向，助力将这一策略推广至更广泛的临床实践。”

原始出处

Munir T, Girvan S, Cairns DA, et al. Measurable Residual Disease–Guided Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2025; DOI:10.1056/NEJMoa2504341. Published June 15, 2025.

Tags： NEJM：MRD导向的靶向联合治疗：伊布替尼+维奈托克斯在慢性淋巴细胞白血病中的突破