Highlight

• 本研究首次通过美国国民健康与营养调查（NHANES）大样本人群数据，发现血清Klotho蛋白水平与绝经后女性全因死亡率呈现显著的L型非线性关联。
• 低Klotho水平显著增加绝经后女性的死亡风险，当ln转化Klotho水平超过6.638 pg/mL后，死亡风险趋于稳定，无进一步下降趋势。
• 该研究支持血清Klotho或可作为绝经后女性死亡风险的潜在生物标志物，提示其在女性健康管理中的应用前景。

一、研究概述

最近发表于《Gynecological Endocrinology》杂志的一项前瞻性人群基础队列研究，探讨了血清Klotho蛋白水平与美国绝经后女性全因死亡率的关系。研究利用了2007年至2016年NHANES数据库中3,448名绝经后女性的生物样本及随访数据，结合多变量加权Cox比例风险模型，评估血清Klotho对死亡风险的预测价值。研究显示，较低的血清Klotho水平与全因死亡风险显著相关，探明了两者间呈L型曲线关系，为未来关注绝经女性健康提供了新的分子指标和研究方向。

二、研究背景

绝经是女性自然衰老过程中不可避免的阶段，主要表现为卵巢功能丧失及月经停止，导致体内雌激素水平逐渐下降。雌激素的缺失不仅带来多种临床症状，如潮热、情绪波动和睡眠障碍，也增加骨质疏松、心血管疾病、糖尿病和高血压等慢性病风险，极大影响女性健康和寿命。

Klotho蛋白是一种主要在肾脏远曲小管表达的抗衰老因子，参与调控营养代谢、抗氧化和多种细胞信号通路。其可分为α、β、γ三种亚型，其中α-Klotho的可溶形式为血液中主要生物活性形态。已有动物实验和流行病学研究证实，Klotho缺乏可加速衰老及相关疾病的发生，且其低水平与心血管疾病和全因死亡风险增加有关。然而，对于绝经后女性这一特殊的雌激素缺乏群体，血清Klotho与死亡风险的关系尚未充分明确。

因此，本研究旨在基于NHANES数据，系统评估血清Klotho与绝经后女性全因死亡率的关联，从而为该人群的风险评估及个体化健康管理提供依据。

三、研究方法

• 研究设计：基于NHANES 2007-2016五个周期的数据，采用前瞻性队列分析设计。NHANES通过复杂的多阶段分层概率抽样方法，确保样本具有代表性。

• 纳入与排除标准：最初纳入4,909名绝经后女性，因缺少血清Klotho测定数据（n=1,397）、缺失死亡信息（n=2）及部分协变量数据（n=62）被剔除，最终分析样本量为3,448例。

• 血清Klotho检测：由University of Washington利用商业ELISA试剂盒测定，检测下限为6 pg/mL，所有样品均高于下限。数据经过严格质控，使用样品重复测定均值作为最终值。

• 绝经状态判定：通过NHANES生殖健康调查问卷确定，过去12个月无月经且原因包括“绝经”或“子宫切除”。

• 主要结局：全因死亡率，经由国家死亡指数（NDI）数据库确认，随访截止至2019年12月31日。

• 协变量：包含年龄、种族、婚姻状况、教育水平、BMI、吸烟饮酒状况、糖尿病及心血管疾病史等，均纳入多变量模型调整。

• 统计分析：引入NHANES加权方法校正复杂抽样设计。构建三种Cox风险模型依次调整混杂因素，评估血清Klotho三级（T1、T2、T3）与死亡风险的关联。采用限制性立方样条（RCS）模型探索非线性关系；利用分段回归确定转折点。多亚组和敏感性分析验证结果稳定性。

四、主要研究结果

• 总体样本3,448名绝经后女性，代表美国约2,697万妇女，随访中位数106个月（约8.8年），期间共发生449例死亡（13.0%）。

• 与第二三分位（T2，707.3-936.5 pg/mL）相比，第一三分位（T1，<707.3 pg/mL）患者全因死亡风险显著增加，调整HR为1.44（95% CI 1.11-1.86，p=0.005）；第三三分位（T3，≥936.5 pg/mL）虽倾向降低风险，但未达统计学显著，HR=1.31（95% CI 0.94-1.83，p=0.112）。

• 限制性立方样条分析显示，ln转化血清Klotho与死亡率呈显著L型曲线关系（p<0.001），当ln(Klotho) <6.638 pg/mL时，Klotho每增加1单位，死亡风险下降73%（HR 0.27，95% CI 0.15-0.49）；超出该转折点后，风险不再显著变化。

• 亚组分析（按年龄、婚姻、教育、BMI、糖尿病与心血管疾病）均未观察到显著交互作用，表明Klotho-死亡率关系在各临床亚群中一致。

• 敏感性分析剔除随访前两年内死亡者及癌症患者后的结果依然稳健。

表1. 血清Klotho三级与绝经后女性全因死亡率关系

血清Klotho水平（pg/mL） 样本量(n) 死亡数(n) 调整后HR(95% CI) p值 第一三分位 (<707.3) 1150 172 1.44 (1.11-1.86) 0.005 第二三分位 (707.3-936.5, 参照) 1148 141 1.00 (参照) - 第三三分位 (≥936.5) 1150 136 1.31 (0.94-1.83) 0.112

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