心血管疾病是危害人类健康的头号杀手，其中心力衰竭是各类心脏疾病发展的终末期阶段。心肌肥大作为心脏应对压力的适应性反应，在持续病理性刺激下则会进展为病理性心脏肥大，最终导致心力衰竭。基础和临床前研究表明，预防和治疗心肌肥大能有效延缓心力衰竭的发生。因此，深入理解并有效干预病理性心肌肥大已成为心血管领域亟待解决的重要科学问题之一。近年来，线粒体相关内质网膜(MAMs)因其调控细胞钙信号、脂质代谢和能量平衡的核心作用，被发现在心脏肥大向心衰进展中扮演关键角色。然而，调控MAMs结构和功能的关键分子机制，尤其涉及哪些关键蛋白，仍需深入探索。因此，揭示MAMs的结构和功能对深入解析病理性心肌肥大机制及寻找干预新靶点具有重大意义。

2025年6月10日，浙江大学医学院附属第二医院胡新央教授团队在Circulation上发表了题为“FMO2 Prevents Pathological Cardiac Hypertrophy by Maintaining the ER-Mitochondria Association Through Interaction With IP3R2-Grp75-VDAC1”的研究论文。该研究综合运用多组学技术、基因编辑模型及创新干预策略，首次揭示内质网驻留蛋白黄素单加氧酶2 (FMO2)是MAMs的关键组分，阐明其通过稳定线粒体-内质网连接结构、调控钙信号与能量代谢来抵抗病理性心脏肥大的新机制，为干预病理性心肌肥大提供新靶点。 

首先，为了阐明病理性心肌肥大的潜在分子机制，研究团队通过对人类肥大心脏组织进行RNA测序及小鼠肥大心脏的MAMs靶向蛋白质组学分析，发现FMO2表达在病理性心脏肥大中显著降低。这一现象在人类组织、小鼠主动脉缩窄模型、自发性高血压大鼠模型及体外受刺激心肌细胞中均获验证。通过免疫荧光、亚细胞组分分离和免疫电镜证实，FMO2不仅定位于内质网，更特异富集于MAMs结构域。值得注意的是，在肥大心脏中，FMO2在MAMs区域的丰度显著下降，凸显其在MAMs功能中的特异性作用。 

研究团队进一步构建心脏特异性FMO2基因敲除小鼠，当这些小鼠承受压力负荷时，它们表现出显著加重的心脏肥大、心功能严重恶化、心肌细胞增大以及心衰标志物(ANP、BNP、β-MHC)表达急剧升高。 

进一步，利用心脏特异性启动子驱动的腺相关病毒在小鼠心脏中过表达FMO2。结果显示，FMO2过表达能显著减轻TAC诱导的心脏肥大、改善心功能并显著降低心衰标志物表达。体外实验亦证明：敲低FMO2加剧苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大，而过表达FMO2则有效抑制肥大。 

进一步的机制研究，通过共聚焦显微镜和透射电镜直接观察到：FMO2的缺失会导致内质网与线粒体之间的接触显著减少，接触紧密性降低。相反，FMO2的过表达则能维持或恢复这种关键的物理连接。

免疫共沉淀和邻近连接技术进一步揭示：FMO2直接结合到关键的钙离子通道复合体IP3R2-Grp75-VDAC1上。该复合体介导钙离子从内质网释放并流入线粒体。钙离子探针检测显示：FMO2缺失时线粒体钙摄入减少，而过表达时则恢复。由此可见，FMO2通过维持MAMs结构完整性和IP3R2-Grp75-VDAC1复合体功能，保障钙离子从内质网高效流入线粒体。既往研究表明，线粒体钙离子是激活能量代谢酶(如丙酮酸脱氢酶PDH)的关键信号。FMO2缺失导致PDH活性降低(磷酸化增加)、氧化磷酸化能力受损、ATP产生不足。这种能量供应危机是推动病理性心脏重塑和心衰进展的关键环节，而恢复FMO2表达可逆转这些代谢缺陷。

为验证FMO2抗肥大作用依赖其MAMs定位，团队在心肌细胞中稳定表达ER跨膜编码区缺失的FMO2突变体。与野生型FMO2相比，该突变体既不能改善内质网-线粒体的钙离子转移，也无法修复心肌肥大过程中线粒体-内质网偶联的破坏，更未能抑制细胞增大及肥大标志物上调。这充分证明FMO2的抗肥大作用与其内质网定位密切相关。 

基于FMO2维持MAMs结构的核心功能，团队创新性应用一种人工合成肽段，直接增强内质网与线粒体的物理连接，精准模拟FMO2的桥梁作用。值得关注的是，无论是在体外肥大心肌细胞模型，还是在FMO2基因敲除小鼠体内，该人工“桥梁肽”均能有效恢复内质网-线粒体接触、促进钙离子传递、改善线粒体能量代谢，并显著减轻心脏肥大和心功能障碍。 

综上，该研究首次确立FMO2为MAMs结构的关键组成蛋白和功能调节因子，阐明FMO2-IP3R2/Grp75/VDAC1复合体轴通过维持MAMs结构完整性，调控钙信号-能量代谢轴，从而抑制病理性心脏肥大和心衰发展的新机制。研究开创性地提出“增强内质网-线粒体物理连接”这一心衰治疗新思路，为病理性心肌肥大治疗提供新策略。

浙江大学医学院附属第二医院心内科胡新央教授、朱伟教授为该文通讯作者。浙江大学医学院附属第二医院心内科肖昌辰医师、王超博士、王静宜博士和吴献鹏医师为该文的共同第一作者。该工作还得到了浙江大学医学院附属第二医院王建安院士、陈静海教授、孙启明教授和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授等的支持与帮助。该项研究获得国家自然科学基金和国家重点研发计划等经费资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072661

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