表皮生长因子受体 (EGFR) 突变是肺癌发生和复发的关键驱动因素。癌细胞在对 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 产生耐药性之前，会转变为可逆的药物耐受持久细胞 (DTP) 状态。

2025 年 6 月 6 日，上海交通大学医学院附属仁济医院罗晓莹和刘蕊共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“EGFR-TKIs Induced DPP4 Drives Metabolic Reprogramming of Persister Cells in Lung Cancer”的研究论文。该研究建立了两种增殖能力不同的 DTP 肺癌细胞系，并确定二肽基肽酶 4 (DPP4) 为潜在的治疗靶点。

DTP 细胞主要依赖于氧化磷酸化，并伴随脂肪酸代谢的上调。从机制上讲，DPP4通过肉碱棕榈酰转移酶1a (CPT1A)促进脂肪酸的吸收，增强脂肪酸的氧化。此外，DPP4-丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK)-核因子红细胞2相关因子2 (Nrf2)信号通路通过激活抗氧化通路维持线粒体功能。奥希替尼与DPP4抑制剂西他列汀联合用药，不仅可以抑制肿瘤进展，还可以减少残留肿瘤细胞数量和微小残留病灶。值得注意的是，与单一疗法相比，这种联合疗法显著降低了复发率并延长了荷瘤小鼠的生存期。该研究为DTP肺癌细胞对EGFR-TKI的代谢适应性提供了新的见解，为针对这些持久细胞提供了新的治疗策略。

表皮生长因子受体 (EGFR) 突变是肺癌的关键驱动因素，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已成为靶向治疗的基石。美国临床肿瘤学会 (ASCO)、欧洲肿瘤内科学会 (ECMO) 和中华医学会临床肿瘤学分会已将 EGFR-TKI 推荐为 EGFR 突变型肺癌的一线治疗方案。然而，肿瘤细胞最终会对 TKI 产生耐药性，导致疾病进展和复发。目前尚无明确的策略可以克服 EGFR-TKI 获得性耐药机制。

耐药持久细胞 (DTP) 在化疗早期出现，具有可逆且耐受的表型，与传统的获得性耐药不同。DTP 细胞有可能进化成真正的耐药表型，从而逃避 EGFR-TKI 的选择压力。典型的 DTP 细胞处于“静止”状态，而最近发现的循环 DTP (c-DTP) 细胞可以重新进入细胞周期并在药物暴露下继续增殖，从而有助于靶向治疗后的微小残留病灶 (MRD)。DTP 细胞和 c-DTP 细胞都可能导致耐药性和肿瘤复发。由于 DTP 细胞出现较早，并且没有耐药性和基因突变，因此是极具吸引力的治疗靶点。此外，与典型的肿瘤细胞相比，DTP 细胞表现出独特的代谢模式，这是由药物暴露引起的环境变化所驱动的。与通常依赖增强的无氧糖酵解和乳酸生成的亲本癌细胞相比，DTP 细胞更多地依赖线粒体呼吸来获取能量和生存。在B-Raf原癌基因 (BRAF) 突变型黑色素瘤中，治疗后持续存在细胞表达更高水平的线粒体氧化三磷酸腺苷 (ATP) 合酶，并且对线粒体呼吸抑制剂敏感。肺腺癌细胞进入静态DTP状态，并激活PTEN诱导的假定激酶1 (PINK1) 介导的线粒体自噬，从而促进氧化磷酸化，这使得它们能够在丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 抑制剂治疗后存活。此外，持续存在癌细胞积极参与脂肪酸β-氧化 (FAO)，这是线粒体呼吸链中一条关键的能量产生途径。因此，了解DTP细胞存活的潜在机制有助于选择性清除它们，从而延缓复发，并提高EGFR-TKI的疗效。

图1（图源自Advanced Science ）

本研究以Emax浓度处理PC9细胞，并根据EGFR-TKI（吉非替尼或奥希替尼）分离DTP和c-DTP亚群，利用活细胞成像技术定量分析每个残留单细胞克隆中药物的增殖速率和半数最大抑菌浓度（IC50），以及细胞分裂事件的次数和时间。对经药物处理的DTP和c-DTP细胞的细胞表面靶点进行分析，结果显示DPP4过表达。然而，在耐药细胞中未观察到DPP4的变化，这表明DPP4的上调是EGFR-TKI耐药演变的早期事件。此外，在治疗后皮下肿瘤组织中，DPP4水平显著升高，这类似于微小残留病灶（MRD），在接受奥希替尼治疗的原位肿瘤中以及EGFR-TKI治疗后患者的残留病灶中也存在类似的情况。

DTP 和 c-DTP 细胞在 EGFR-TKI 90% 的抑制浓度 (IC90) 下，通过 DPP4 相关信号网络发生代谢重编程。DPP4 通过上调线粒体转运蛋白肉碱棕榈酰转移酶 1a (CPT1A)，增强脂肪酸摄取，增强 FAO，并实现从糖酵解到氧化磷酸化 (OXPHOS) 的代谢转换。此外，DTP 和 c-DTP 细胞中 DPP4 的高表达激活了核因子红细胞相关因子 2 (Nrf2) 介导的抗氧化应激通路。这不仅降低了 EGFR-TKI 诱导的细胞内活性氧 (ROS) 水平，还调节了细胞周期，这可能是逃避药物细胞毒性作用的关键。此外，较低的ROS生成还能维持线粒体活性，这对于脂肪酸转运和氧化磷酸化（OXPHOS）至关重要。西他列汀是一种DPP4的小分子抑制剂，它在体外降低了脂肪酸摄取、FAO以及DPP4及其下游效应分子的蛋白水平，从而减少了残留细胞的数量。此外，西他列汀与EGFR-TKI联合使用时，还能抑制肿瘤生长，并在体内导致MRD组织萎缩。此外，靶向抑制DPP4与EGFR-TKI联合使用可延缓肿瘤复发。因此，破坏DTP细胞的持续代谢重编程可能是一种缓解肺癌患者EGFR-TKI获得性耐药并预防肿瘤复发的策略。

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506950

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