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从新辅助免疫治疗中获益的三阴性乳腺癌(TNBC)患者的最佳化疗骨干和特定人群尚不明确。
2025年5月26日,中国医科大学徐莹莹及陆军军医大学朱波共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Efficacy, safety and exploratory analysis of neoadjuvant tislelizumab (a PD-1 inhibitor) plus nab-paclitaxel followed by epirubicin/cyclophosphamide for triple-negative breast cancer: a phase 2 TREND trial”的研究论文。这项前瞻性、单组、II期TREND试验评估了替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和基于表柔比星/环磷酰胺的化疗作为TNBC新辅助治疗的疗效和安全性(ChiCTR2000035262)。
主要终点为病理完全缓解(pCR),次要终点包括安全性评估和客观缓解率(ORR)。对处理前和处理后样品进行ScRNA-seq、bulkRNA-seq、TCR-seq、cyTOF和WES。在53例入组患者中,44例完成了联合新辅助治疗,44例患者中有30例(68.18%)达到pCR。此外,44例患者中有14例(31.82%)获得完全缓解,ORR为93.18%。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是脱发、恶心和肝损伤,其中6例被归类为3级或更高级别的不良事件。pCR组富集了免疫应答相关通路,包括TNF信号通路、T细胞受体信号通路等。确定并构建治疗前模型预测免疫治疗反应。新辅助免疫治疗后pCR组CDKN1A+ CD8T细胞富集。新辅助免疫治疗早期免疫相关通路的动态变化可能与疗效相关。总之,替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和蒽环类药物化疗的新辅助治疗在TNBC患者中显示出有前景的临床活性,且耐受性良好,TRAE发生率不高。这些发现提供了证据支持替雷利珠单抗新辅助治疗联合化疗是治疗TNBC的有效合理方法。
三阴性乳腺癌(TNBC)以雌激素受体、孕激素受体和表皮生长因子受体2 (HER2)不表达为特征,是最具侵袭性的乳腺癌亚型。除化疗外,治疗靶点有限,因此其复发率和转移率最高,预后最差。与其他亚型乳腺癌相比,TNBC表现出更高的肿瘤突变负荷(TMB)、更高的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和更高的程序性细胞死亡受体1配体1(PD-L1)表达,提示增强的免疫原性和对免疫检查点抑制剂(ICI)的潜在反应性。IMpassion130表明,PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇(nab-P)联合使用可显著提高PD-L1阳性晚期TNBC患者的无进展生存期(PFS)。
在早期TNBC中,KEYNOTE-522和IMpassion-031试验表明,与单独化疗相比,新辅助ICI可以提高病理完全缓解(pCR)率并延长无事件生存期(EFS)。然而,尽管有这些令人鼓舞的结果,但在TNBC的新辅助临床试验中,添加ICI显示具有不同PD-L1状态的亚群之间的获益没有显著差异。TNBC在临床特征和治疗反应方面具有高度异质性,因此对治疗靶向和精确治疗的开发提出了挑战。为了确定可能从免疫治疗中受益的特定人群,需要进一步的试验来确定TNBC免疫治疗反应的特征和新的生物标志物。
新辅助免疫疗法利用TNBC患者相对较高的肿瘤抗原载量,促进效应T细胞活化,以加强对亚临床转移病灶的监测和根除,这在早期临床试验中已显示出前景。然而,在NeoTRIP试验中,在卡铂和白蛋白结合蛋白(nab-P)新辅助化疗的基础上加用8个周期的阿替利珠单抗未能使pCR率和EFS达到统计学上的提高。虽然在TNBC的新辅助化疗中,以蒽环类和紫杉类为基础的化疗被优先考虑,但铂类化疗仍通常作为新辅助免疫治疗的支柱,且毒性增加。因此,免疫治疗的最佳化疗支柱仍有争议。
替雷利珠单抗是一种靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的人源化IgG4变体单克隆抗体,具有卓越的特异性,对PD-1的亲和力高于帕博利珠单抗,解离速率较慢,理论上可以提高疗效。值得注意的是,据报道,替雷利珠单抗联合化疗作为食管鳞状细胞癌(ESCC)和转移性鼻咽癌的一线治疗可以提高生存率。然而,关于其在TNBC新辅助治疗中的应用的研究很少。
因此,研究者开展了一项替雷利珠单抗联合白蛋白结合蛋白(nab-P),随后替雷利珠单抗联合表柔比星/环磷酰胺(EC)用于TNBC新辅助治疗的前瞻性、单组临床研究(TREND,试验注册号:ChiCTR2000035262)。在本研究中,评估了三阴性乳腺癌患者对无铂和低剂量化疗联合替雷利珠单抗的应答,并确定了新辅助免疫治疗期间的关键生物标志物、免疫亚群和肿瘤微环境(TME)特征。本研究旨在评估替雷利珠单抗联合不含铂的低剂量化疗方案在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性,并确定与新辅助免疫治疗应答相关的预测性生物标志物和动态免疫微环境特征。最终,研究试图确定将从免疫治疗中获益的人群,并为TNBC的新辅助免疫治疗和化疗提供更有力的证据。
图1试验设计(摘自Signal Transduction and Targeted Therapy)
参考消息:
https://doi.org/10.1038/s41392-025-02254-3
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