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引言

放射配体疗法（Radioligand Therapy, RLT）是一种革命性的癌症靶向治疗技术。其核心原理是将放射性核素（如镥-177、锕-225）与能特异性结合肿瘤标志物的配体（如抗体、小分子肽）偶联，形成“精准制导导弹”，直接向癌细胞递送辐射杀伤，同时最大限度保护健康组织。

2024年，诺华的RLT药物Pluvicto全球销售额突破14亿美元，成为前列腺癌治疗的新标杆。这一数字背后，是放射配体疗法从实验室到临床的爆发式增长。巨大的研发资金、尖端技术的突破，以及全球范围内的合作与竞争，正推动着RLT药物的开发进入全新高度。RLT正成为各大制药巨头竞相投资、加速推进的核心赛道。

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一、RLT的核心优势

1. 精准靶向

传统放疗（EBRT）虽能杀伤肿瘤，但会误伤周围健康组织，且无法治疗转移灶。RLT通过“靶向分子+放射性同位素”组合，实现全身性精准投送。靶向分子（如PSMA抗体、生长抑素类似物）识别癌细胞表面标志物，放射性同位素（如Lu-177、Ac-225）释放粒子摧毁肿瘤。Pluvicto治疗转移性前列腺癌的临床试验显示，其能够使转移灶缩小率超60%以上。

2. 诊疗一体化

同一靶点可同时用于诊断成像（如PSMA PET-CT）和治疗，实现“先定位、再歼灭”。例如钆[⁶⁸Ga]/镥[¹⁷⁷Lu]双核素标记技术，可在一次用药中完成诊断与治疗。

3. 克服耐药

即使对化疗、免疫治疗耐药的肿瘤，RLT仍能通过DNA双链断裂机制杀伤癌细胞，且不受常见耐药通路影响。

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二、RLT的发展趋势

RLT领域正在迅速扩大，目前包括两种新一代批准的疗法和另外67种临床开发资产。主要趋势包括RLT的两个主要组成部分（放射性同位素弹头和靶向部分）的创新，以及将RLT扩展到更广泛的靶点和肿瘤类型。

放射性同位素创新

RLT的临床特征由其放射性同位素的物理性质决定，包括其半衰期和放射性衰变过程中发射的粒子，这些粒子具有不同的辐射能级和组织穿透距离。一般来说，更高的疗效与更短距离内更大的能量沉积有关，而更高的安全性与更短的距离和更快的半衰期有关，从而最大限度地减少对邻近和全身健康组织的辐射暴露。

当前一代获得批准的RLT（Pluvicto和Lutathera）都使用β粒子lutetium-177（Lu-177）作为有效载荷。经验证，Lu-177是使用的主要放射性同位素，占临床期RLT的45%。

下一代RLT正在研究新型放射性同位素，包括α粒子。与β粒子相比，α粒子具有更高的能量和更短的穿透距离，这可能转化为更高的疗效，同时最大限度地减少脱靶毒性。锕-225（Ac-225）是研究性RLT中使用的主要α粒子（占临床阶段资产的28%），在后期试验中有多个RLT，如FPI-2265和RYZ101。然而，Ac-225的复杂衰变链始于能够产生强烈反冲效应的α粒子发射，可能导致子放射性同位素从螯合剂中逃逸并导致脱靶活动。铅-212（Pb-212）是一种较新的α粒子替代品（占临床阶段资产的9%）。与Ac-225相比，它的半衰期更短，衰变链更简单，这可能支持更好的安全性，并允许优化剂量以提高疗效。

铜-67（Cu-67）也被探索为治疗性放射性同位素，部分用于治疗诊断应用。与基于Lu-177的RLT不同，后者与镓-68等其他元素一起用于成像，Cu-67可以与元素相同的Cu-61或Cu-64最佳配对，从而实现具有一致生物分布和药代动力学的成像和治疗配对。铽-161在半衰期和β粒子发射方面与镥-177具有相似的特征，但也会发射大量的俄歇电子和转换电子。这些是低能电子，具有非常短的组织穿透力，可以提供高度集中的辐射，从而增强潜在的效力，特别是对抗微转移。

靶向部分创新

靶向部分必须具有大小和结合亲和力的最佳平衡，以实现有利的药代动力学，使肿瘤能够摄取和分布，同时最大限度地减少肿瘤外暴露并补充放射性同位素的半衰期。

目前获得批准的RLT分别使用肽和非肽小分子靶向SSTR2和PSMA。这两类靶向部分在管线中占主导地位，分别占临床阶段资产的33%和29%。展望未来，下一代肽和其他基于小分子的RLT旨在通过白蛋白结合结构域（例如BAY3563254、CTT1403）或双靶点结合基序（例如SAR bisPSMA）等适应来优化肿瘤的摄取和保留。

除了这些方式，早期RLT的常规抗体仍然是一种选择（占临床阶段资产的17%）。尽管常规抗体以高特异性增加了可用靶点的范围，但由于其较大的尺寸和较长的循环时间，它们可能面临肿瘤摄取和毒性挑战。鉴于此，下一代RLT正在利用工程蛋白和抗体衍生物，如小型抗体、抗体片段和纳米抗体（例如AKY-1189、CAM-H2、RAD204）来增强递送并降低毒性风险。

更广泛的靶点和肿瘤类型

近一半的临床阶段资产专注于两个已验证的RLT靶点：32%的资产针对前列腺癌中的PSMA，17%的资产针对NETs和其他SSTR2+肿瘤（如乳腺癌、甲状腺癌和胶质母细胞瘤）中的SSTR2。

然而，该领域正在跨肿瘤类型多样化，针对大于20种肿瘤类型和大于25个独特靶点的RLT正在开发中。这些包括在其他模式中验证的靶点（如HER2和FRα），以及尚未被批准的治疗方法（如FAP、GRPR和MC1R）解决的探索性靶点。

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三、RLT需要应对的主要挑战

RLT在制造和物流方面面临着使用放射性同位素固有的障碍，这可能会限制其可扩展性和可及性。这些因素包括起始母体放射性同位素的供应限制，生产未受污染的最终放射性同位素的复杂性，此外考虑到放射性同位素的半衰期，需要“及时”生产和物流，以及处理和处置的安全考虑。

RLT设计的创新可能无法完全解决这些问题，因为下一代阿尔法粒子也要面对挑战。Ac-225面临供应受限和副产品污染问题。相比之下，Pb-212的供应挑战较小，因为它使用更容易获得的起始同位素（如钍-228），并且依赖于资本密集度较低的发生器。

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结语

RLT将外部放射治疗的效力与靶向治疗的精确性相结合，为解决多种癌症类型未满足的需求提供了机会。放射性同位素和靶向部分的不断创新，RLT有望影响NETs和前列腺癌以外的护理标准。尽管面临物流、成本、人才等挑战，但随着靶点发现加速、产业生态成熟及全球协作深化，RLT有望成为继化疗、靶向药、免疫治疗后的第四大抗癌支柱。

参考资料：

1.The landscape for radioligand therapies in oncology. Nat Rev Drug Discov.2025 Jun 3.

Tags： 放射配体疗法（RLT）在癌症治疗中的发展现状和未来趋势