儿科学权威期刊JAMA·Pediatrics近日发表了浙江大学医学院附属儿童医院毛建华教授和叶青教授共同通讯、王晶晶主任医生为一作的原创论著，题为《他克莫司与吗替麦考酚酯治疗频繁复发或激素依赖性肾病综合征的随机临床试验》（Tacrolimus or Mycophenolate Mofetil for Frequently Relapsing or Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome-A Randomized Clinical Trial）。这项研究为儿童频繁复发型及激素依赖型肾病综合征（FRNS/SDNS）的治疗策略提供了高质量的循证医学证据，明确了他克莫司（TAC）与霉酚酸酯（MMF）的疗效差异。

研究背景与目的

儿童特发性肾病综合征（INS）是儿科最常见的肾小球疾病，以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症为特征，年发病率约为3/10万儿童。半个多世纪以来，INS的治疗主要依靠糖皮质激素。85%-90%的激素敏感型患者可在激素治疗4~6周内实现完全缓解，但其中约半数会发展为频繁复发型肾病综合征（FRNS）或激素依赖型肾病综合征（SDNS），其治疗面临诸多严峻的挑战。

对于FRNS/SDNS，国际小儿肾病协会（IPNA）等学会推荐使用钙调磷酸酶抑制剂、环磷酰胺、盐酸左旋咪唑、吗替麦考酚酯（MMF）或霉酚酸钠等方案，以减少激素用量，但未对药物的优先顺序做出推荐。

本研究旨在明确他克莫司与MMF在儿童FRNS/SDNS中的疗效和安全性优劣。

研究设计与方法

STAMP研究（NCT04048161）：前瞻性、随机对照、平行分组，中国12家儿科肾病中心合作开展。

对象：270例2-18岁FRNS/SDNS患儿。中位年龄6.91岁，70例为女孩。

治疗方案：按1:1随机分组：TAC组135例，0.025-0.050 mg/kg，口服，bid；MMF组135例，10-15 mg/kg，口服，bid。疗程1年，同时逐渐减停激素。

主要终点：1年无复发生存率。

次要终点：复发频率、首次复发时间、前6个月的无复发生存率、激素累积用量、血压、身高、体重、血胆固醇、白蛋白浓度、eGFR和其他肾功能指标。

安全性评估：生命体征、肝功能、血糖、不良事件。

关键研究结果

1. 他克莫司疗效更优

• 无复发生存率提高：意向性治疗集分析TAC组1年无复发生存率为82.22%，显著高于MMF组的58.52%，提高了1.86倍（HR为2.86，95%CI 1.79-4.76，P<0.001）。符合方案集（PPS）分析结果一致（HR：2.78，P<0.001）。如图1。

• 首次复发时间推迟超过60天：1年的治疗期间，TAC组和MMF组分别有24名患儿（43次复发事件）和56名患儿（105次复发事件）出现复发，TAC组首次复发中位时间为323.99天，较MMF组（263.21天）显著延长（P<0.001）。

• 年复发率降低近六成：年复发率TAC组仅17.78%，远低于MMF组的41.48%。

• 对激素的需求减少：TAC组激素累积用量为0.22 mg/kg/天，显著低于MMF组的0.34 mg/kg/天（P<0.001）。

图1.  1年无复发生存率Kaplan-Meier曲线图

2. 亚组分析  

按年龄分层显示，幼儿（<4岁）和学龄前儿童（4-7岁）中TAC组的复发风险降低更为显著（HR分别为0.15和0.14）。

3. 安全性相当

两组不良事件（AE）发生率相似（表1）。严重不良事件（SAE）以感染为主，占SAE的66.7% （TAC组）和71.4%（MMF组）。

两组均出现1例急性肾损伤病例，无需特殊治疗后好转。

表1. 不良事件对比

发生率

TAC组

MMF组

总AE

94.81%

92.59%

    与试验药物相关AE

34.07%

36.30%

严重不良事件（SAE）

8.09%

10.37%

    与试验药物相关SAE

1.48%

0.74%

因AE退出试验

0.74%

0.74%

    因SAE退出试验

0.74%

-

TAC组估算肾小球滤过率（eGFR）斜率下降更明显（-7.0 vs. -1.9 ml/min/1.73m²/年），但仍维持在正常范围。

研究意义与临床启示

本研究是全球首个直接比较TAC与MMF治疗儿童FRNS/SDNS的大样本多中心、前瞻性RCT，证实TAC在延长无复发生存期和减少激素用量方面显著优于MMF，且安全性相当。研究期间，他克莫司组的退出率更低，提示其耐受性和和治疗依从性更加。

但要注意，钙调磷酸酶抑制剂长期使用可能引发肾毒性。本研究中，两组患儿基线时估算eGFR升高的现象在治疗后有所缓解，提示患儿可能存在的高滤过状态得到改善。但TAC组eGFR斜率下降更明显，提示可能存在亚临床肾毒性，需关注其长期肾毒性。临床应用时需定期监测肾功能，并个体化调整剂量。对于肾功能基础较差或需长期用药的患儿，需权衡复发控制与潜在毒性，必要时选择MMF或其他方案。

另外，虽然TAC组的无复发生存率较MMF组显著提高，但MMF组前6个月的无复发生存率也达到了58.52%，提示它能够有效预防早期复发。作者指出，对于复发模式较为温和的患者，MMF可能已经足够，而TAC在维持长期缓解方面更优。

研究存在以下局限性，未来需加以进一步探索：①随访仅1年，缺乏长期安全性数据；②未纳入停药后随访，无法评估停药后复发风险；③研究对象均为中国人群，需在其他种族中验证结果；④未涉及肾活检病理类型分析，无法探讨疗效与病理的相关性；⑤未系统探索治疗方案对患者生活质量的影响。

参考文献：

Wang J, Liu F, Yan W, et al. Tacrolimus or Mycophenolate Mofetil for Frequently Relapsing or Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. Published online May 12, 2025. doi:10.1001/jamapediatrics.2025.0765

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