背景：阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，漫长的病程和高昂的治疗费用给全球老龄化人口带来了重大挑战。目前的治疗干预通常在临床症状出现后开始，此时神经元损伤已变得不可逆转。尽管对AD的发病机制进行了广泛的研究，包括Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和氧化应激，但有效的疾病改善治疗仍然难以捉摸。这强调了针对临床前AD阶段的早期干预策略的迫切需要。

二至丸（EZP）出自《医便》卷一，由女贞子、旱莲草组成，是滋阴补肾的经典中药方剂，传统用于治疗失眠、健忘，对阿尔茨海默病具有潜在的治疗作用。现代药理学研究表明，EZP通过多种机制发挥其神经保护作用，包括抗氧化活性、抗炎特性和神经递质系统的调节。前期研究发现，EZP可以改善D-半乳糖诱导的AD小鼠的学习和记忆能力，并恢复海马神经元的形态。然而，EZP的分子机制和活性成分尚未得到探索。研究EZP对NE合成代谢的影响及其潜在作用具有重要意义。

研究目的：确定EZP改善认知功能障碍的关键活性成分和分子靶点，并阐明其潜在机制。

方法：行为学和组织形态学分析将用于验证EZP改善脂多糖（LPS）诱导模型中认知障碍的功效。非靶向代谢组学表征蓝斑（LC）中的代谢谱改变，而靶向代谢组学则专注于特定的代谢途径。微透析结合高分辨率质谱（HR-MS）分析了LC透析液中EZP的化学成分，通过网络药理学和分子对接预测了EZP的潜在靶点，并通过表面等离子体共振（SPR）验证了EZP与LC透析液的结合亲和力，利用分子生物学技术研究了EZP的信号通路。

结果：EZP显著改善LPS诱导模型的学习和记忆能力，伴随着增强的神经元活性。代谢组学分析显示，EZP主要通过调节丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径以及苯丙氨酸和酪氨酸代谢网络发挥其作用。具体而言，EZP处理导致LC中酪氨酸（Tyr）水平降低和去甲肾上腺素（NE）浓度升高。Western blot分析进一步证实酪氨酸羟化酶（TH）表达上调植物化学分析鉴定了EZP中45种原型成分和14种代谢产物，网络药理学结合分子对接研究表明雌激素受体β（ERβ）是EZP抗AD作用的重要靶点。与G蛋白偶联受体30（GPR 30）相比，SPR验证了芹菜素和藜芦内酯与ERβ的结合亲和力更强。机制研究表明，这些化合物激活ERβ信号传导，恢复TFAP2A/TH转录活性，并促进NE生物合成，从而改善AD模型的认知缺陷。

结论：该研究不仅阐明了EZP通过ERβ-TFAP2A/TH信号通路改善AD患者的认知功能障碍，而且提出了NE增强作为AD管理的新治疗策略。

原始出处：

Xue A, Zhao D, Xu H, et al. Erzhi pill promotes norepinephrine synthesis in locus coeruleus through ERβ-TFAP2A-TH plays a neuroprotective role. J Ethnopharmacol. Published online May 21, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.120015

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