癌症免疫治疗近年来取得了显著进展，尤其是以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法，为多种癌症患者带来了新的希望。然而，免疫治疗的响应率仍然有限，部分原因是肿瘤微环境中的免疫抑制机制。近年来，研究发现微生物和其产物（如卡介苗，BCG）能够通过调节免疫系统来增强抗肿瘤免疫反应。BCG作为一种减毒的牛分枝杆菌，不仅是结核病的疫苗，也是膀胱癌的标准免疫治疗药物。BCG通过直接作用于膀胱癌细胞，激活局部免疫反应，尤其是增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。然而，BCG如何系统性地调节免疫系统，尤其是其对造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的长期影响，以及这些影响如何转化为抗肿瘤免疫反应，仍然是一个未解之谜。

近日，国际权威期刊Cancer Cell上在线发表了题为“Microbial cancer immunotherapy reprograms hematopoiesis to enhance myeloid-driven antitumor immunity”的最新研究成果，该研究通过单细胞RNA测序、ATAC测序、流式细胞术分析以及动物模型实验，深入探讨了BCG对HSPCs的影响及其在抗肿瘤免疫中的作用机制。揭示BCG如何通过系统性地重编程造血干细胞和祖细胞（HSPCs），增强髓系细胞驱动的抗肿瘤免疫反应。

研究首先发现，BCG能够通过膀胱给药的方式系统性地重编程HSPCs。通过对接受BCG治疗的膀胱癌患者和小鼠模型的HSPCs进行单细胞RNA测序和ATAC测序，研究团队观察到BCG处理后的HSPCs表现出显著的转录组和表观遗传学变化。这些变化包括上调的干扰素γ（IFNγ）信号通路相关基因和抗原呈递相关基因，表明BCG能够增强HSPCs的免疫激活状态。此外，BCG处理的HSPCs在体外培养中表现出更强的髓系细胞生成能力，尤其是中性粒细胞和单核细胞的生成。

为了验证BCG重编程的HSPCs是否能够增强抗肿瘤免疫，研究团队构建了骨髓嵌合小鼠模型，将接受BCG处理的HSPCs移植到受体小鼠中。结果显示，这些小鼠在接种肿瘤后表现出显著的肿瘤生长抑制，且这种抑制作用依赖于T细胞的存在。进一步的实验表明，BCG重编程的HSPCs能够通过产生具有增强抗原呈递能力的髓系细胞（如树突状细胞）来激活T细胞介导的免疫反应。此外，BCG处理的HSPCs还能够产生对肿瘤微环境诱导的促肿瘤转化具有抵抗力的中性粒细胞，从而增强抗肿瘤免疫。

研究还发现，BCG重编程的HSPCs能够与PD-1阻断疗法产生协同作用。在小鼠模型中，接受BCG处理的HSPCs的小鼠在接受PD-1阻断剂治疗后，肿瘤生长抑制效果更为显著，生存率也有所提高。这一结果表明，BCG通过重编程HSPCs，不仅能够增强髓系细胞介导的抗肿瘤免疫，还能够与现有的免疫检查点阻断疗法相结合，进一步提高治疗效果。

本研究揭示了BCG如何通过系统性地重编程HSPCs来增强髓系细胞驱动的抗肿瘤免疫反应。BCG处理的HSPCs能够产生具有增强抗原呈递能力的髓系细胞，激活T细胞介导的免疫反应，并且对肿瘤微环境诱导的促肿瘤转化具有抵抗力。此外，BCG重编程的HSPCs还能够与PD-1阻断疗法产生协同作用，进一步提高抗肿瘤效果。这些发现不仅为理解BCG的抗肿瘤机制提供了新的视角，也为开发新的免疫治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索BCG重编程HSPCs的具体分子机制，以及如何将这一策略应用于其他类型的癌症治疗中。

图 本研究模式图

原始出处：

Andrew W. Daman, et al. 2025. Microbial cancer immunotherapy reprograms hematopoiesis to enhance myeloid-driven antitumor immunity. Cancer Cell.

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