急性髓系白血病（AML）是一种具有高度遗传异质性的血液系统恶性肿瘤，其特征是急性发病、快速进展和预后不良。异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）基因突变是AML的早期驱动事件之一，约20%的AML患者携带这些突变。IDH突变通过产生致癌代谢物R-2-羟基戊二酸（2-HG），导致DNA高甲基化和细胞分化阻滞。尽管IDH抑制剂（IDHi）在临床试验中显示出一定的疗效，但患者对治疗的反应存在差异，部分原因是由于其他共突变的存在。因此，深入理解IDH突变AML的克隆结构和细胞异质性对于精准医疗至关重要。

近日，国际权威期刊《Cell Stem Cell》上在线发表了题为“Deconvoluting clonal and cellular architecture in IDH-mutant acute myeloid leukemia”的研究中，通过整合单细胞基因分型和转录组学技术，对IDH1/2突变的AML患者样本进行了纵向分析，覆盖疾病的不同阶段（诊断、缓解和复发）以及不同治疗方式（IDH抑制剂、化疗和低甲基化药物）。研究揭示了与共突变（NPM1、SRSF2和NRAS）相关的转录程序，以及治疗反应和复发的关联。单细胞突变追踪显示，复发时罕见的诊断克隆被选择性保留。这项研究不仅提供了IDH突变AML的详细表型分析框架，还为AML中反复突变基因在诊断和治疗后的贡献提供了分析框架，对精准医疗具有重要意义。

研究者通过对3,653例AML患者的基因组数据进行分析，发现IDH1/2突变与其他基因突变（如DNMT3A、NPM1和SRSF2）存在显著的共突变关系。这些共突变在AML的克隆结构中呈现出特定的模式，例如NPM1与IDH1共突变频率较高，而SRSF2与IDH2 p.R140的共突变最强。此外，研究还通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对20例IDH突变AML患者的57个样本进行了分析，揭示了这些患者在诊断、缓解和复发阶段的细胞类型组成和转录组特征。

研究发现，IDH突变AML具有干细胞样和炎症表型。与健康供体相比，IDH突变AML患者的造血干细胞（HSC）和多能祖细胞（MPP）样细胞比例显著增加，而成熟的髓系细胞（如单核细胞和树突状细胞）比例减少。此外，IDH突变AML细胞还表现出与炎症相关的基因表达特征，包括TNF-α/NF-κB信号通路、IL-6/JAK/STAT3信号通路和TGF-β信号通路的上调。这些炎症信号通路的激活可能与AML的疾病进展和治疗抵抗有关。

研究进一步探讨了NPM1和SRSF2共突变如何影响IDH突变AML的细胞命运。NPM1突变的AML倾向于向粒单核细胞系分化，而SRSF2突变的AML则表现出向巨核细胞/红细胞系分化的倾向。这种差异可能与两种突变对细胞转录组的不同调控作用有关。例如，NPM1突变的AML细胞上调了与粒单核细胞分化相关的基因，而SRSF2突变的AML细胞则上调了与红细胞系分化相关的基因。

研究还分析了IDH抑制剂联合化疗对AML克隆结构的影响。在治疗后，部分患者的原始克隆（由IDH和DNMT3A突变定义）仍然保持优势，而由NPM1、NRAS或SRSF2突变定义的亚克隆则显著减少或消失。这表明，尽管IDH抑制剂能够诱导部分患者的缓解，但原始克隆可能通过分化和重建造血系统来适应治疗。此外，研究还发现，在IDH抑制剂单药治疗后复发的患者中，复发时的克隆结构发生了显著变化，一些在诊断时仅占少数的克隆在复发时成为主导克隆。这些复发克隆表现出干细胞样特征的增强、炎症信号通路的上调以及主要组织相容性复合体（MHC）II类抗原呈递的下调，这些变化可能与治疗抵抗和疾病进展有关。

综上所述，本研究为理解IDH突变AML的克隆结构和细胞异质性提供了重要的见解。研究揭示了IDH突变AML的干细胞样和炎症表型，并发现共突变（如NPM1和SRSF2）在塑造疾病表型和治疗反应中起着关键作用。此外，研究还强调了克隆演变在AML复发中的重要性，提示未来的研究需要进一步探索如何通过靶向克隆演变来提高AML的治疗效果。这些发现不仅为AML的精准医疗提供了新的理论基础，还为开发新的治疗策略和生物标志物提供了潜在的方向。

图 本研究模式图

原始出处：

Maria Sirenko .2025.Deconvoluting clonal and cellular architecture in IDH-mutant acute myeloid leukemia. Cell Stem Cell.

Tags： Cell Stem Cell | IDH突变急性髓系白血病的克隆与细胞架构解析及治疗反应研究