急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于骨髓和髓外部位的淋系祖细胞疾病。尽管急性淋巴细胞白血病是儿童中最常见的肿瘤类型，但从整体上看，它仍是一种罕见疾病。目前的治疗主要依靠为期2至3年的多药化疗，儿童患者的长期生存率可达80%至90%，而成人患者的长期生存率则为40%至50%。

儿童患者和成人患者在治疗结果上的差异是由多种因素导致的。成人患者常常伴有其他疾病，导致对强化化疗的耐受性较差。此外，成人患者更常表现出高危疾病特征，例如不良的遗传亚型以及表观遗传修饰因子的更多改变，因此更容易对化疗产生耐药性，导致治疗反应率较低以及复发率较高。相比之下，儿童患者的细胞遗传学和分子异常更“有利”（如超二倍体、ETV6::RUNX1易位/t(12;21)），并且具有较少的侵袭性特征（如BCR::ABL1样表型的发生率较低）。此外，儿童患者对治疗的耐受性更好，药物代谢也更佳，因此与成人相比能够实现更高的总体药物剂量强度。这些差异表明，需要为成人患者设计创新的治愈性治疗方案。

在过去十年中，对疾病发病机制的更深入了解导致新疗法的发展，伴随疾病预后的改善和根据风险调整治疗的利用，导致了总体预后的改善。例如，费城染色体（Ph）阳性B细胞ALL的预后曾极差，后随着TKI、贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗等新药的使用，5年生存率可达80%以上。对于Ph阴性B细胞ALL，能够接受治疗的患者的4年生存率也提高至80%至85%。对于T细胞ALL，异基因造血干细胞移植和BCL2抑制剂也改善了患者预后，生存率达70%。此外，成熟B细胞ALL和前体B细胞ALL的生存率也达到80%。

《American Journal of Hematology》近日发表综述，MD安德森癌症中心Hagop Kantarjian 和Elias Jabbour教授阐述了成人ALL诊断、治疗和监测的最新内容。因内容过多，分为两部分发表，目前为下半部分，包含费城染色体阴性ALL及特殊情况、MRD监测、挽救治疗；上半部分包括临床表现、诊断评估、形态学和免疫表型、细胞遗传学和基因组分类以及费城染色体阳性ALL的治疗。

费城染色体阴性ALL

成人ALL

青少年和年轻成人（AYA；年龄15-39岁）ALL患者的一个特定亚群，与儿童患者相比，往往具有更高风险的特征，包括BCR::ABL1样ALL，并且从儿童方案中获益。CALGB10403试验的结果显示，接受儿童方案治疗的AYA患者3年生存率为73%，该方案强调使用门冬酰胺酶和皮质类固醇。Hyper-CVAD方案依赖于更多骨髓抑制药物而非门冬酰胺酶，并且在年龄小于40岁的患者中取得类似的治疗结果。自2000年MD安德森癌症中心的研究表明，将抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗加入Hyper-CVAD治疗方案可以改善年轻患者的生存率以来，针对白血病细胞表面抗原的单克隆抗体已被添加到Ph阴性ALL的治疗方案中。随后的GRAALL-R 2005 III期随机试验显示，在年龄小于60岁的患者中，将利妥昔单抗添加到标准化疗方案中，2年EFS从52%提高到65%（p=0.038），OS从64%提高到71%（p=0.095）。联合新型CD20靶向治疗药物（如双特异性抗CD3/CD20 T细胞接合剂）的研究值得期待。

利妥昔单抗的应用为Ph阴性B细胞ALL患者将抗体安全有效地整合到基础治疗方案中奠定了基础（表3）。

双特异性抗体贝林妥欧单抗和抗CD22抗体药物偶联物（ADC）奥加伊妥珠单抗均在复发/难治性环境中作为单药治疗显示出显著的生存获益，此后也在一线治疗中与各种化疗方案联合应用。

在一项针对≥14岁新诊断Ph阴性B细胞ALL患者的II期研究中，在Hyper-CVAD方案的4个周期后序贯加入4个周期贝林妥欧单抗；对于持续MRD阳性的患者，或者根据基线细胞遗传学和分子特征认定为高危的患者，可以在仅接受2个周期化疗后开始贝林妥欧单抗治疗。所有38名入组患者均达到CR，97%通过流式细胞术（MFC）达到MRD阴性。13名患者（34%）接受了异基因SCT。整个队列的3年RFS为74%（18-29岁患者为83%），3年OS为81%。随后，研究方案进行修改，加入奥加伊妥珠单抗 0.3 mg/m²，在2个甲氨蝶呤-阿糖胞苷周期的第1天和第8天使用，并加入周期两个贝林妥欧单抗（累积剂量2.4 mg/m²）。在将奥加伊妥珠单抗添加到甲氨蝶呤-阿糖胞苷周期后，甲氨蝶呤的剂量降低到500 mg/m²，阿糖胞苷降低到1000 mg/m²。接受这种新方案治疗的37名患者均达到CR，其中79%通过NGS达到MRD阴性。在Hyper-CVAD联合贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗队列中，中位随访时间为26个月（范围8-39个月），共发生3例复发（所有患者在诊断时白细胞计数>100 K/μL），包括2例仅CNS复发的患者。10名患者（27%）在首次缓解时接受了异基因SCT。加入奥加伊妥珠单抗后，3年RFS率从74%提高到90%（p=0.06），3年OS率从82%提高到100%（p=0.01）。多变量分析显示，奥加伊妥珠单抗是唯一与改善RFS和OS独立相关的因素。但该分析存在一定局限性，需要进一步验证。

一项正在进行的随机研究正在评估Hyper-CVAD联合序贯贝林妥欧单抗治疗（联合或不联合奥加伊妥珠单抗），将更有力地评估奥加伊妥珠单抗在这种情况下可能带来的益处。在Hyper-CVAD和贝林妥欧单抗治疗方案中采用的奥加伊妥珠单抗低剂量策略与Alliance 041501试验（NCT03150693）中使用的奥加伊妥珠单抗剂量有所不同。该试验将18-39岁的Ph阴性ALL患者随机分配到接受CALGB 10403儿童方案治疗，或在此基础上加入2个周期的奥加伊妥珠单抗巩固治疗（1.5 mg/m²/周期；总累积剂量：3.0 mg/m²）。共有227名患者接受治疗（14%为CNS-2/3疾病，49%为BCR::ABL1样ALL）。总体而言，87%的患者达到CR。在中位随访时间为28个月时，无论是否接受奥加伊妥珠单抗治疗，3年EFS和OS率均相似。奥加伊妥珠单抗组的3年EFS率（主要终点）为69%，3年OS率为80%，而对照组分别为67%和80%。在奥加伊妥珠单抗组的巩固治疗期间发生12例5级不良事件，而对照组仅发生3例，主要是由于败血症（n=8）或在感染背景下发生的肝胆并发症（n=2），导致该研究暂停。

对于新诊断的B细胞ALL患者，如何将贝林妥欧单抗整合到各种治疗方案中仍然是一个正在探索的问题。HOVON研究小组在一项正在进行的II期研究中，将贝林妥欧单抗加入成人（年龄最高达70岁，中位年龄53岁）Ph阴性或Ph阳性B细胞ALL的预处理阶段，以及儿童方案的巩固和强化阶段。在71名接受治疗的患者中（其中26名为Ph阳性ALL），首次接受贝林妥欧单抗巩固治疗后的CR率为95%，MRD阴性率（灵敏度为10⁻⁴）为91%。中位随访时间为43个月时，4年EFS为57%，4年OS为76%。在≤60岁的患者中，4年OS率为86%，而在61-70岁的患者中结果较差（2年OS率为50%）。

GIMEMA LAL2317研究评估了在年龄最高65岁（中位年龄41岁）的Ph阴性B细胞ALL患者中，将贝林妥欧单抗巩固治疗与儿童化疗方案联合使用的效果。在149名入组患者中，有132名（89%）达到CR，其中93%在首次接受贝林妥欧单抗治疗后达到MRD阴性。18-40岁患者的3年OS率为77%，41-55岁患者为72%，这些结果优于单纯化疗的历史数据。55岁以上患者的3年OS率为51%。

GRAALL研究者也发现，在儿童方案中加入贝林妥欧单抗巩固治疗具有类似的获益。与使用相同化疗方案的历史队列（n=104）相比，接受贝林妥欧单抗巩固治疗的患者（n=94）的MRD阴性率显著更高，复发率更低（2.5年累积复发率：20% vs. 41%），无病生存率（DFS）也更好（2.5年DFS率：72% vs. 54%）。

E1910研究证实了在新诊断Ph阴性B细胞ALL患者中贝林妥欧单抗在MRD阴性CR患者中的获益。在488名年龄为30-70岁（中位年龄51岁）的患者中，接受儿童方案治疗后，有224名在2-3个诱导/巩固治疗周期后达到MRD阴性CR的患者被随机分配到接受或不接受贝林妥欧单抗（最多4个周期）的巩固化疗组。接受贝林妥欧单抗治疗的患者的中位OS尚未达到，而单纯化疗组为71.4个月（p=0.0003）。与HOVON和其他研究小组的经验类似，贝林妥欧单抗的生存获益主要限于年龄小于55岁的患者，可能是由于在老年患者中贝林妥欧单抗停药率较高。

另一项针对标危B细胞ALL儿童患者的III期试验将患者随机分配到接受或不接受两个周期贝林妥欧单抗的巩固化疗组。加入贝林妥欧单抗显著提高了3年DFS率（96% vs. 单纯化疗的88%；p<0.001）。虽然严重不良事件较少，但贝林妥欧单抗组感染并发症的风险有所增加。

随着在一线治疗中加入贝林妥欧单抗巩固治疗，Ph阴性B细胞ALL成人的结局正在改善（图2）。与历史对照相比，使用贝林妥欧单抗而非细胞毒性化疗在成人和儿童患者中都取得了更好的结局。目前正在进行的研究旨在优化贝林妥欧单抗与各种化疗方案的整合，并纳入奥加伊妥珠单抗。

老年ALL

年龄≥60岁的Ph阴性ALL患者的疗效一直较差，强化疗的长期生存率仅为10%-20%。虽然这个年龄段的患者仅占ALL病例的20%，但却占到了约50%的ALL相关死亡。这些结果是由于患者对化疗的耐受性差，表现为诱导治疗期间和CR状态下的高死亡率，以及不良风险疾病特征的高发率。针对老年ALL患者的传统治疗方案通常通过降低化疗剂量来减少毒性。目前正在进行的老年ALL研究正在努力通过加入抗体（贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗）来提高疗效，同时通过减少整体化疗暴露来改善毒性（表4）。

mini-HyperCVD联合奥加伊妥珠单抗（±贝林妥欧单抗）方案省略了多柔比星，并显著降低了传统化疗药物的剂量和疗程（4个周期而不是8个周期），依靠奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗的额外活性。维持治疗也缩短为总共16个周期，包括12个POMP周期和4个贝林妥欧单抗周期，并交替进行（每3个POMP周期后给予1个贝林妥欧单抗周期）。在接受治疗的83名患者中（中位年龄67岁），中位随访时间为121个月，CR率为99%，通过MFC检测的MRD阴性率为93%，通过NGS）检测的MRD阴性率为94%（n=16/17）。在可评估的患者中，48人中有7人（14%）存在CRLF2改变，64人中有25人（39%）存在TP53突变。中位PFS为47个月，5年PFS率为46%。中位OS为62个月，5年OS率为50%。5年CR持续率为79%，CR持续的中位时间尚未达到。5名患者（7%）在首次CR时接受了异基因SCT。6名患者（7%）发生肝窦阻塞综合征（SOS），其中1例发生在异基因SCT后。与接受年龄调整的Hyper-CVAD方案的历史队列相比，接受mini-HyperCVD-奥加伊妥珠单抗（±贝林妥欧单抗）方案治疗的患者3年OS率从34%提高到63%。尽管mini-HyperCVD-奥加伊妥珠单抗（±贝林妥欧单抗）方案显著降低了剂量，但仍有38名患者（46%）在缓解状态下死亡。

随着年龄的增长发现生存率下降，主要是由于≥70岁患者的缓解状态下死亡率较高。结合这一现象，以及≥60岁患者（尤其是存在TP53突变的患者）治疗相关髓系肿瘤的累积风险增加至20%-25%，研究方案被修改，以评估在≥70岁患者中使用奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗的无化疗方案。已有14名患者接受治疗，中位年龄为76岁（范围65-84岁），包括13名患者中的6名（46%）具有高危细胞遗传学特征，7名（50%）存在TP53突变。12名患者（86%）达到CR，1名患者达到CRi（7%），ORR为93%。所有13名有反应的患者通过MFC检测达到MRD阴性，12名中的11名（92%）通过NGS检测达到MRD阴性。在中位随访时间为15个月时，1年PFS率和OS率分别为64%和73%。

Alliance A041703研究在≥60岁新诊断Ph阴性ALL患者中评估了类似方案，患者接受分次剂量的奥加伊妥珠单抗诱导治疗（第1周期1.8 mg/m²；第2周期1.5 mg/m²），随后接受最多5个周期的贝林妥欧单抗巩固治疗。在接受治疗的33名患者中，32名（96%）获得缓解，其中85%在单独使用奥加伊妥珠单抗诱导后即获得缓解。1年EFS为75%，OS率为84%。已报告9例复发（27%）和2例缓解状态下的死亡（6%）。

在INITIAL-1研究中，≥55岁的初诊患者接受地塞米松和分次剂量的奥加伊妥珠单抗诱导治疗（第1周期1.8 mg/m²；第2-3周期1.5 mg/m²），随后接受最多6个周期的年龄调整化疗。所有43名接受治疗的患者均达到CR/CRi，71%在奥加伊妥珠单抗诱导后达到MRD阴性（灵敏度10⁻⁴）。仅1名患者发生非致命性SOS，3年OS率为73%。

EWALL-INO研究在老年ALL患者中评估了以奥加伊妥珠单抗为基础的诱导治疗，随后进行化疗巩固和维持治疗。在接受治疗的131名患者中，90%在2个诱导周期后达到CR/CRi。2年OS率为54%。

SWOG 1318研究评估了在≥65岁新诊断ALL的患者中，使用多达5个周期的贝林妥欧单抗诱导/巩固治疗，随后进行POMP维持治疗。在接受治疗的29名患者中，CR/CRi率为66%，3年OS和DFS均为37%。在GMALL BOLD研究中，4个周期的贝林妥欧单抗被加入到>55岁患者的低强度化疗方案中。与GMALL仅化疗方案的历史数据相比，加入贝林妥欧单抗显著提高了MRD阴性率（82% vs. 55%；p=0.006），且3年OS率（67% vs. 49%；p=0.08）和3年缓解持续时间率（83% vs. 58%；p=0.055）也有改善趋势。

一项正在进行的单中心研究（NCT05707273）正在评估CAR-T细胞疗法在≥55岁新诊断B细胞ALL患者中的巩固治疗效果，这些患者不计划接受异基因干细胞移植。任何治疗后达到CR的患者均有资格接受治疗，并在清淋和CAR-T细胞输注前接受低强度治疗作为桥接。共14名患者接受了治疗，其中11名（79%）在初始治疗中使用了贝林妥欧单抗（中位年龄68岁；范围55-79岁）。在接受清淋前，14名患者中有13名处于MRD阴性CR状态。在中位随访时间为244天时，1名Ph阳性患者在6个月后出现分子复发，其余13名患者仍处于持续MRD阴性CR状态。未报告死亡病例，且无患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或>2级细胞因子释放综合征（CRS）。对于无法接受异基因干细胞移植的老年患者，CAR-T巩固治疗可能有助于改善预后。

Golden Gate研究（NCT04994717）是一项正在进行的随机III期研究，正在评估低强度化疗联合或不联合贝林妥欧单抗（在诱导和巩固阶段使用）在新诊断B细胞ALL患者中的应用，这些患者年龄≥55岁，或年龄≥40岁但不适合接受强化化疗。与E1910试验不同，该研究在诱导、巩固和维持（7个周期）阶段均使用贝林妥欧单抗，并将传统的维持治疗缩短为12个POMP周期。另一项正在进行的随机研究正在比较在老年患者中使用mini-HyperCVD联合奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗与年龄调整的Hyper-CVAD联合贝林妥欧单抗的效果（NCT05303792）。

将抗体（包括奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗）纳入老年患者的一线治疗，可通过避免细胞毒性化疗的毒性提高多药治疗的耐受性。通过NGS监测MRD可以识别出可能从CR1期异基因干细胞移植中获益的高未患者（图2）。年龄≥60岁的患者以及存在TP53突变的患者更容易发展为治疗相关髓系肿瘤，这些患者可能特别适合使用抗体和CAR-T细胞疗法，而非细胞毒化疗药物。≥70岁患者仍然是一群容易出现毒性反应的群体，针对这一人群，依赖靶向药物以及CAR-T细胞疗法仍然是一个正在研究的领域。

T细胞ALL

T细胞ALL约占ALL诊断的10%-25%，由3个主要亚群组成：胸腺型、成熟型和早期型，这些亚群在免疫表型和生物学特征上存在差异。早期T细胞前体ALL（ETP-ALL）是早期T细胞ALL的独特亚型，其细胞遗传学和分子水平上具有一些与AML相似的特征。最近还描述了一种与ETP-ALL相似的免疫表型——Near ETP-ALL，其特征为高CD5表达，但其他方面与ETP-ALL相似。ETP-ALL患者的预后总体较差，包括高耐药性疾病发生率，应在首次缓解时考虑进行异基因干细胞移植。与B细胞ALL相比，T细胞ALL在新型和有效治疗方法的扩展方面进展甚微。Nelarabine是9-β-阿拉伯糖呋喃苷鸟嘌呤（ara-G）的前药，对T淋巴母细胞具有选择性活性，于2005年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是唯一专门用于治疗T细胞ALL的药物。随机儿童肿瘤学组（COG）AALL0434试验报告称，在≤31岁T细胞ALL患者中，将Nelarabine加入儿童样一线方案中可以改善DFS。Nelarabine加入治疗方案中的获益因甲氨蝶呤和聚乙二醇化门冬酰胺酶（peg-asparaginase）的给药方案而异。在接受Capizzi式甲氨蝶呤联合聚乙二醇化门冬酰胺酶治疗的患者中，5年DFS率为87%，而加入Nelarabine后为91%。另一方面，在接受大剂量甲氨蝶呤且聚乙二醇化门冬酰胺酶总剂量较少的患者中，无Nelarabine时5年DFS率为78%，加入Nelarabine后为86%。接受更多聚乙二醇化门冬酰胺酶剂量（给予接受Capizzi式甲氨蝶呤的患者）的患者DFS总体改善，使得Nelarabine在这种情况下是否真正获益受到质疑。在接受Nelarabine治疗的患者中，孤立性CNS复发率显著降低（1.3% ± 0.63% vs. 6.9% ± 1.4%；p=0.0001）。

Nelarabine也被加入新诊断T细胞ALL和T细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）患者的Hyper-CVAD方案中。单独加入Nelarabine并未显著改善OS，因此治疗方案被修改为包括聚乙二醇化门冬酰胺酶，后来又加入维奈克拉，因为临床前研究表明，Bcl-2抑制剂维奈托克和navitoclax在ETP-ALL治疗中可能具有潜在价值。在中位随访时间为24.4个月时，接受这种联合治疗的46名患者中，2年PFS为88%，而未加入聚乙二醇化门冬酰胺酶/维奈克拉的Hyper-CVAD和Nelarabine方案为64%（p=0.003）；2年OS率为88%，未加入的OS为74%。

一项多中心II期研究评估了维奈克拉联合高三尖杉酯碱、低剂量阿糖胞苷和G-CSF（HAG）方案，在31名ETP-ALL患者中报告了83%的CR/CRi率。在中位随访时间为15.6个月时，16名患者（53%）接受了异基因干细胞移植。1年OS率为89%。

除了新型药物外，CAR-T细胞疗法也在T细胞ALL中积极研究。靶向CD7的CAR-T细胞已被开发出来，以克服由于CAR-T细胞自身表达CD7而导致的“自相残杀”问题，采用多种方法，包括使用抗CD7蛋白表达阻断剂，该阻断剂允许CD7合成但阻止其膜表达，或通过表位掩蔽或细胞内隔离减少CD7的表面表达。一项CD7 CAR-T细胞的1/2期试验在2-70岁复发/难治性T细胞ALL（n=35）或T细胞LBL（n=25）患者中显示出96%的MRD阴性CR率和63%的2年OS率。该产品总体耐受性良好，包括7名患者（12%）出现3-4级CRS和1名患者出现4级ICANS。一项回顾性分析评估了75名患者（中位年龄12岁；范围2-43岁）接受供者来源的CD7 CAR-T细胞治疗，作为1期（ChiCTR2000034762）或2期试验（NCT04689659）的一部分，24个月EFS为26%，OS率为29%。患者中位接受过4线（范围2-10）既往治疗，15%有CNS疾病，55%有非CNS髓外疾病（EMD），骨髓原始细胞百分比中位数为5.77%。多变量分析显示，异基因干细胞移植巩固治疗与更好的EFS显著相关（p=0.035）。

T细胞ALL是一个独特的亚型，其治疗主要依赖于传统化疗。聚乙二醇化门冬酰胺酶和加入维奈克拉在ETP-ALL患者中尤其有效。新型CAR-T细胞产品的临床试验正在进行中。

特殊情况

伯基特白血病/成熟B细胞ALL

Burkitt白血病的特征是存在t(8;14)、t(8;2)和t(8;22)易位，导致MYC基因重排，是一种罕见的B细胞ALL亚型，对高强度化疗反应良好。研究表明，利妥昔单抗的加入可以改善Burkitt白血病患者的OS，因此，在高强度化疗的基础上，利妥昔单抗成为Burkitt白血病治疗的重要组成部分。鉴于这种疾病对强化治疗的高度敏感性，Hyper-CVAD方案多年来一直是Burkitt病的标准治疗方案。然而目前的研究兴趣在于了解较低强度的治疗是否同样有效。剂量调整（DA）的EPOCH方案（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）联合利妥昔单抗（R）已被证明是一种非常有效的方案。一项纳入30名年轻Burkitt淋巴瘤患者（中位年龄33岁）的研究报告称，7年OS率为100% 。在这项研究中，低危和中危（无骨髓或CNS受累）占患者的90%。

一项大型多中心研究显示，在641名患者（中位年龄47岁；范围18-88岁）中，使用DA-EPOCH-R方案的3年PFS为64%，3年OS率为70%。与其他强化方案（如CODOX-M/IVAC方案[即环磷酰胺、多柔比星、大剂量甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷和大剂量阿糖胞苷]或DA-EPOCH-R）相比，≤40岁患者从Hyper-CVAD方案的强化治疗中获益，而≥60岁老年患者接受Hyper-CVAD方案时毒性更大，相比之下，接受较低强度的DA-EPOCH-R方案毒性较小。

Burkitt白血病是一种对化疗敏感的疾病亚群，对于较年轻的患者以及预后较差的患者（包括CNS和骨髓受累的患者），可以考虑使用Hyper-CVAD方案进行强化治疗，而非选择较低强度的替代方案，如DA-EPOCH。Burkitt细胞强表达CD19和CD22，因此，有必要研究贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗在Burkitt白血病治疗中的应用。

费城样(BCR::ABL1样) ALL

Ph样（Philadelphia-like，Ph-like）或BCR::ABL1样ALL的基因表达与Ph阳性ALL相似，但缺乏经典的BCR::ABL1易位。BCR::ABL1样ALL占儿童ALL的11%-14%，青少年和年轻成人（AYA）ALL的20%-25%，以及成人ALL的15%。该亚型在西班牙裔患者中更为常见。BCR::ABL1样ALL与GATA3多态性相关，并且超过50%的患者存在CRLF2重排或过表达。在存在CRLF2重排的病例中，约一半可观察到激活的Janus激酶（JAK）突变，这些突变与预后较差相关。具有CRLF2/JAK改变的ALL患者对标准化疗的反应较差，包括MRD阴性率较低，长期生存率仅为20%-30%。因此，对于这些患者，首次缓解时进行异基因SCT是治疗目标。约20%的BCR::ABL1样ALL患者存在ABL1或PDGFR易位，可能从BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的加入中获益。表达多种激酶基因的白血病细胞系显示出对一些已上市的TKI药物有一定敏感性，包括达沙替尼（用于ABL1、ABL2、CSF1R、PDGFRB融合）、芦可替尼（用于EPOR、IL-7R、JAK2重排）以及ALK抑制剂克唑替尼（用于ETV6-NTRK3融合），这些发现为未来将这些靶向治疗纳入研究提供了依据。

在III期TOWER研究中，贝林妥欧单抗在BCR::ABL1样ALL患者中显示出疗效，同样在III期INO-VATE研究中，奥加伊妥珠单抗也克服了BCR::ABL1样改变的影响。将贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗纳入BCR::ABL1样ALL的一线治疗可能抵消其负面影响，并进一步改善预后。维奈克拉联合化疗在BCR::ABL1样ALL一线治疗中的早期I期研究结果令人鼓舞。

Ph样或BCR::ABL1样ALL是一个高危亚群，其特征危MRD阴性率低和预后极差。将新型疗法（包括奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗和维奈托克）纳入治疗可能改善预后。

混合表型急性白血病和 KMT2A 重排 ALL

混合表型急性白血病（MPAL）的特征是存在同时表达髓系特异性标志物和T或B淋巴系标志物的细胞（下表）。在观察到两个独立原始细胞群体的情况下，每个群体应分别符合B细胞、T细胞或髓系白血病的定义。

目前尚无针对MPAL患者的标准化治疗方案。有限的可用数据表明，采用“ALL样”或混合（ALL/AML）方案治疗，随后进行异基因SCT可能是合理选择。

KMT2A重排ALL是一种高危ALL，采用传统化疗方案治疗时预后较差。在KMT2A重排B细胞婴儿ALL中，标准化疗方案中加入一个周期的贝林妥欧单抗的2年生存率为93%，而历史方案的生存率为66%。儿童癌症和白血病小组（CCLG）也在KMT2A重排B细胞婴儿ALL中，在减少细胞毒性化疗巩固疗程的基础上加入一个周期的贝林妥欧单抗，27名婴儿中有93%达到MRD阴性（MRD < 0.01%）CR，2年OS为93%，2年EFS为78%。鉴于贝林妥欧单抗的靶点是CD19，因此需要关注谱系转换的问题。新型疗法，包括menin抑制剂，在KMT2A重排急性白血病中显示出单药活性。将menin抑制剂与贝林妥欧单抗联合用于KMT2A重排ALL的研究具有重要意义。

MPAL是一种罕见的白血病亚型，目前尚无标准治疗方案。近期在KMT2A重排婴儿ALL中的数据显示，使用贝林妥欧单抗取得了显著改善。有必要开展将贝林妥欧单抗与menin抑制剂联合应用的临床试验。

CNS预防和CNS复发的管理

CNS是ALL细胞的庇护所，因此预防CNS疾病是ALL治疗的必要组成部分。虽然在诊断时观察到的CNS受累率不到10%，但如果没有CNS预防措施，CNS复发的风险接近75%。针对CNS的药物包括大剂量甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷和地塞米松，这些药物都能穿透CNS，因此构成系统性CNS预防的基石。尽管这些药物能够充分穿透CNS，但单独无法清除CNS中的淋巴母细胞；因此还需加入甲氨蝶呤或阿糖胞苷的鞘内化疗（IT化疗），以预防CNS疾病。根据治疗方案和预期的CNS疾病风险，患者在整个治疗过程中可能接受8到15+剂量的预防性IT化疗。

在有效的IT和系统治疗下，预防性颅脑放疗已成功从标准ALL CNS预防中去除，可以防止放疗相关的神经和认知功能障碍，并减少继发性治疗的风险，从而改善幸存者的长期生活质量。

在诊断时出现CNS疾病（大多为软脑膜受累）的患者可接受标准化疗方案和增强IT治疗。患者每周接受两次三联IT治疗（阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氢化可的松），直到脊髓液中原始细胞清除。此后，IT治疗的频率可降低。在诊断时有CNS受累的患者，其生存率略低于未受累的患者群体，甚至可能与之相同。

从强化疗转向低强度化疗方案，并将贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗整合到一线治疗中，可能会导致CNS复发的重新出现。鉴于CNS化疗的减少/省略以及靶向药物对CNS的穿透不足，使用低强度治疗时需要增加额外的IT化疗。

因为大多数孤立性CNS复发可能先于系统性复发，挽救治疗方案应纳入全身化疗。全身治疗应包括能够穿透CNS的药物（大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷），并结合IT给药。作者的实践是每周两次进行IT治疗直至达到CNS清除，然后每周一次持续4-8周，之后每两周一次进行4-8次，最后每月一次，总共约22次IT治疗。放疗可以作为IT治疗的补充，用于有可靶向病灶的患者（例如颅神经受累），或者在鞘内治疗失败的情况下使用。

CAR-T细胞疗法在复发/难治（R/R）环境中对有CNS受累的患者也显示出有效性和耐受性。在48名有CNS疾病的R/R B细胞ALL患者中，85%实现CNS缓解，12个月CNS复发的累积发生率为11%。9名患者（19%）出现>3级CRS，23%出现>3级神经毒性。神经毒性与基线时较高的CNS疾病负荷相关。来自五项临床试验的汇总数据报告显示，在接受tisagenlecleucel或huCART19治疗的66名有CNS疾病的患者中，CR率为97%。13名患者（20%）出现>3级CRS，8名（12%）出现>3级神经毒性。计划开展将CAR-T细胞纳入高危CNS复发患者的一线巩固治疗的试验。

预防ALL患者的CNS疾病依赖于IT和系统治疗的结合。用抗体替代传统化疗药物导致CNS复发率增加，需要在有较高CNS复发风险的患者中增加IT剂量，并加入CNS化疗疗程。CNS疾病的管理依赖于鞘内治疗和系统治疗的结合。最近的数据也证明了CAR-T细胞疗法用于CNS ALL的效用和安全性。

MRD的监测及管理

MRD已成为ALL最重要的预后标志物之一，并且具有治疗意义。目前，包括MFC、实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）和NGS在内的多种技术可用于检测ALL中的MRD，这些技术的灵敏度各不相同。流式细胞术免疫表型检测具有快速的周转时间，广泛可用，并且通常用于Ph阴性B细胞ALL和T细胞ALL患者。其主要缺点是灵敏度有限（10⁻⁴；比分子学方法低约1个数量级）。一些使用≥8色的MFC检测方法在细胞输入充足的情况下，灵敏度可提高至10⁻⁵。RT-PCR的灵敏度可达10⁻⁴至10⁻⁵，常用于Ph阳性ALL患者中定量检测BCR::ABL1 mRNA转录本。RT-PCR还通过等位基因特异性寡核苷酸检测重排免疫球蛋白（IG）或T细胞受体（TR）基因连接区的独特序列，用于定量检测Ph阴性B细胞ALL和T细胞ALL患者的MRD。最近开发的基于NGS的检测方法也使用IG/TR基因进行定量，灵敏度可达10⁻⁶。大多数研究者都认同在不同的治疗里程碑上评估MRD的重要性，包括在达到CR时、治疗3-4个月时以及此后每3-6个月。

鉴于NGS检测相比标准MFC的高灵敏度，已对两种检测方法之间的不一致性以及NGS检测到的MRD阳性结果的预后作用进行评估。在74名新诊断Ph阴性ALL患者中，46%通过MFC达到MRD阴性的患者通过NGS仍为MRD阳性。在CR时通过NGS达到MRD阴性的患者，5年累积复发率（CIR）为0%，5年OS为90%，从而支持在一线治疗中使用高灵敏度检测方法评估MRD。在110名Ph阴性B细胞ALL患者中，通过NGS达到MRD阴性与治疗开始后1.5个月（100% vs. 69%，p = 0.03）、3个月（84% vs. 60%，p = 0.03）和6个月（88% vs. 50%，p<0.001）时改善的2年RFS相关。具有高危特征但在早期达到MRD阴性的患者，2年RFS率有所提高（100% vs. 38%，p=0.01）。仍然MRD阳性的患者可从异基因干细胞移植中获益（2年RFS率：100% vs. 20%，p=0.003）。使用NGS可以进行更准确的MRD评估，从而改善预后判断，并根据需要调整治疗方案。

同样，在Ph阳性ALL患者中，通过监测IG/TR与BCR::ABL1之间也观察到了不一致性。来自儿童和成人患者的研究结果表明，大约20%通过PCR检测IG/TR达到MRD阴性的患者和30%通过NGS（灵敏度为1 × 10⁻⁶）达到MRD阴性的患者，通过RT-PCR仍可检测到BCR::ABL1。在达到NGS MRD阴性的患者中，通过RT-PCR检测到的BCR::ABL1的存在与否并无预后意义，表明这些患者中持续存在的BCR::ABL1转录本并不代表真正的残留淋巴母细胞。这些研究结果表明，达到NGS MRD阴性可以识别出复发风险极低的患者，即使通过RT-PCR仍可检测到BCR::ABL1转录本。相比之下，通过RT-PCR检测BCR::ABL1且通过NGS检测到MRD的患者代表真正的、具有临床意义的MRD，可能预示着疾病复发。

贝林妥欧单抗在BLAST试验中显示出1个周期后达到78%的MRD阴性率，后获批用于治疗MRD阳性（≥0.1%）患者，可转化为RFS和OS的改善。同样，一项II期试验在27名MRD阳性（≥0.01%）的患者中显示出73%的MRD阴性率，从而实现3年RFS率为63%和OS率为67%。这些结果与BLAST试验中报告的18个月RFS率为54%相比更佳，可能是由于更早使用贝林妥欧单抗进行干预（在MRD 10⁻⁴时，而非10⁻³）的结果。对42名（31名Ph阴性，11名Ph阳性）通过NGS检测MRD阳性B-ALL患者的回顾性分析表明，在使用贝林妥欧单抗治疗（Ph阳性患者加用BCR::ABL1 TKI）后，NGS MRD阴性率为41%。在达到NGS MRD阴性的患者中观察到2年RFS率为71%，OS率为100%，而未达到NGS MRD阴性的患者分别为25%（p=0.001）和46%（p<0.001）。在未通过贝林妥欧单抗达到NGS MRD阴性的患者中，异基因SCT将2年RFS率提高到63%，而未进行异基因SCT的患者仅为10%（p=0.002）。通过贝林妥欧单抗治疗后达到NGS MRD阴性的患者具有良好的长期预后，而未达到的患者应考虑接受CAR-T和/或异基因SCT。

尽管尚未正式获批用于MRD阳性患者，但奥加伊妥珠单抗和CD19 CAR-T细胞也显示出潜力。在一项II期研究中，26名MRD阳性（通过MFC或BCR::ABL1的PCR检测≥0.01%）B细胞ALL患者接受低剂量分次给药的奥加伊妥珠单抗治疗（Ph阳性患者加用BCR::ABL1 TKI）。Ph阴性ALL患者的MRD阴性率为80%，Ph阳性ALL患者为63%。6名患者（占应答者的33%）接受了异基因SCT。2年OS率为54%。真实世界中使用tisagenlecleucel的数据表明其对MRD阳性患者有益。在一项回顾性分析中，40名低负荷B细胞ALL患者接受治疗（定义为MRD阳性疾病或CNS 1级或2级疾病）。40名患者（98%）缓解。在接受tisagenlecleucel输注之前疾病负荷较低与高负荷疾病相比，3级以上CRS发生率较低（10% vs. 35%），并且总生存率更优（1年OS率85% vs. 58%）。这些数据表明，奥加伊妥珠单抗和CD19 CAR-T细胞可能有效清除B细胞ALL中的MRD，并为将这些疗法更早地纳入治疗算法提供了理由，以加深MRD反应并改善长期预后。

MRD已成为ALL中最重要的预后因素。存在多种MRD监测方法，其中NGS是最灵敏的检测方法（1 × 10⁻⁶）。在监测Ph阳性ALL的MRD时，仅通过RT-PCR检测到的持续BCR::ABL1转录本不应作为将治疗升级为异基因SCT的依据。应考虑通过NGS进行后续检测，以识别残留的淋巴母细胞的存在。使用NGS进行MRD监测可能有助于最佳地识别可获益于首次缓解时异基因SCT的患者亚群。

挽救治疗

复发后使用化疗达到CR的比例较低，在首次挽救治疗中为30%-40%，在第二次及后续挽救治疗中仅为10%-20%。复发后，异基因SCT是治愈的目标，但只有少数患者（20%-40%）能够成功桥接移植，即使如此，预后也仍不佳（潜在治愈率20%-30%）。使用化疗与靶向免疫治疗（奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗、在疾病负荷较轻时使用CAR-T细胞）的联合方案，可能会降低毒性，提高缓解率和缓解深度，增加桥接SCT的患者比例，从而提高总体治愈率。对于难治性T细胞ALL患者，可以寻找ABL1类融合基因，主要是NUP214-ABL1、EML1-ABL1和ETV6-ABL1，使用ABL TKI治疗可能有益。

贝林妥欧单抗

贝林妥欧单抗是首个获批的双特异性T细胞接合（BiTE）抗体，靶向T细胞上的CD3和白血病原始细胞上的CD19，以连续输注的方式在6周周期的前4周给药。

随机III期TOWER试验显示，与标准化疗相比，接受贝林妥欧单抗治疗的R/R B细胞ALL患者的总缓解率（45% vs. 30%，p=0.007）、分子缓解率（<10⁻⁴原始细胞）（75% vs. 48%）以及OS显著提高（中位生存时间7.7个月 vs. 4.0个月；p=0.012，风险比HR = 0.71）。4周的贝林妥欧单抗连续输注可能较为繁琐，因此正在研究皮下注射（SC）制剂。一项正在进行的1b期研究正在评估SC 贝林妥欧单抗的安全性、有效性和药代动力学，其给药方案为两种剂量：每周一次250 μg，持续1周，随后每周三次500 μg（250/500），以及每周一次500 μg，持续1周，随后每周三次1000 μg（500/1000），每5周给药一次。这些方案在27名R/R B细胞ALL患者中实现89%的缓解率，其中MRD阴性率为92%。3级CRS的发生率为22%，3级神经毒性为23%。在中位随访时间为14.1个月时，接受250/500剂量方案治疗的14名患者的中位DOR为5.9个月，OS为14.5个月；接受500/1000剂量方案治疗的13名患者的中位DOR为12.6个月，中位OS尚未达到。在接受SC 贝林妥欧单抗治疗后达到反应的患者中，有11名（46%）接受了异基因干细胞移植。SC 贝林妥欧单抗在便利性、给药便捷性和高效性方面的结合可能会产生显著的影响，并可能取代静脉输注（IV）制剂。

奥加伊妥珠单抗

奥加伊妥珠单抗是一种抗体药物偶联物（ADC），由抗CD22抗体与一种强效细胞毒性药物——卡利奇霉素（calicheamicin）连接而成。在随机III期INO-VATE研究中，与标准化疗相比，奥加伊妥珠单抗作为单药治疗在首次或第二次复发的B细胞ALL患者中显示出更高的ORR（88% vs. 32%，p<0.0001）、更高的MRD阴性率（78% vs. 28%，p<0.0001）以及更长的OS（7.7个月 vs. 6.7个月，p=0.02，HR = 0.77）。在II期研究中观察到奥加伊妥珠单抗的一个严重安全性信号，单中心研究中有23%的患者出现肝窦阻塞综合征（SOS），特别是在接受异基因SCT且接受双烷化剂作为预处理方案的患者中。因此，为了降低奥加伊妥珠单抗的毒性，对其给药方式进行了调整，从每3-4周给予一次1.3-1.8 mg/m²的冲击剂量，改为每周一次给予0.5-0.8 mg/m²的剂量，结果SOS的发生率降低，而疗效并未受到影响]。在采用每周给药策略的INO-VATE试验中，SOS的发生率为11%，在接受双烷化剂预处理方案的患者中再次观察到较高风险。奥加伊妥珠单抗也已获批用于治疗年龄超过1岁的儿童R/R B细胞ALL患者；然而SOS仍是需要关注的问题。

ITCC-059试验中，108名1-18岁R/R B细胞ALL患者中SOS的发生率为13%，而在接受奥加伊妥珠单抗治疗后进行异基因SCT的患者中，这一比例为20%。在评估SOS发生的风险因素时，发现从末次奥加伊妥珠单抗给药到异基因SCT的时间是唯一显著的因素（p<0.005）。在发生SOS的患者中，从末次奥加伊妥珠单抗给药到SCT的中位时间为28天（范围20-87天），而在未发生SOS的患者中，这一时间为55天（范围21-182天）。

联合疗法

在R/R ALL中，单药奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗的生存率仍然较低：中位生存期不到8个月；2-3年OS为25%或更低。鉴于它们各自的活性以及与传统化疗没有交叉毒性，研究评估了低强度mini-Hyper-CVAD联合奥加伊妥珠单抗（±贝林妥欧单抗）的组合。最初，奥加伊妥珠单抗以冲击剂量的方式加入mini-Hyper-CVAD方案，但后来修改为较低的分次剂量方案，在第1疗程中总剂量为0.9 mg/m²，在第2-4疗程中总剂量为0.6 mg/m²，并增加了用于预防SOS的熊去氧胆酸。除了修改奥加伊妥珠单抗剂量外，研究还增加了序贯贝林妥欧单抗。在110名接受治疗的患者中，ORR为83%。近半数患者（48%）能够接受异基因SCT。在中位随访时间为48个月时，中位OS为17个月，3年OS率为40%，均优于历史上的Hyper-CVAD方案的结果，也优于单独使用奥加伊妥珠单抗或贝林妥欧单抗单药治疗的结果。在4个月landmark分析中，无论是否接受异基因SCT，3年OS率为54%。值得注意的是，使用原始的冲击剂量奥加伊妥珠单抗时，SOS的发生率为13%，但随着改为每周一次的修改剂量方案，SOS的发生率降至仅2%（p=0.02），这也延长了末次奥加伊妥珠单抗给药与SCT之间的时间。

鉴于该方案的耐受性以及进一步改善预后的愿望，已评估了mini-Hyper-CVAD+奥加伊妥珠单抗时给予贝林妥欧单抗的方案。在22名接受治疗的患者中（其中19名处于第一次挽救治疗中），通过MFC和NGS检测的MRD阴性率分别为95%（18/19）和94%（16/17）。在中位随访时间为15个月时，1年OS率为90%，1年RFS为76%。该联合方案优于历史上的mini-Hyper-CVAD联合奥加伊妥珠单抗（联合或不联合序贯贝林妥欧单抗）的方案（1年OS率90% vs. 51%-66%；p=0.006）。在首次挽救治疗中接受治疗的患者中，与mini-Hyper-CVAD+奥加伊妥珠单抗（联合或不联合贝林妥欧单抗）相比，同时给予贝林妥欧单抗的1年OS率为94%，而前者为63%-66%（p=0.08）。该策略可能比这些药物的序贯使用（无论是单药还是序贯联合）更好，目前正在一线治疗中进行评估。

CAR-T

CAR-T细胞是经过基因工程改造的，能够表达特定抗体的结合位点，从而靶向表达相应抗原（如CD19）的恶性细胞。

Tisagenlecleucel是首个获批用于复发/难治性（R/R）B细胞ALL的CAR-T细胞疗法，其获批基于ELIANA试验的结果，显示出令人鼓舞的疗效（表5）。在97名年龄为3-23岁的R/R B细胞ALL患者中，67%实现CR，5年EFS为42%，5年OS为55%。多变量分析显示，接受tisagenlecleucel治疗后3个月通过NGS检测到的MRD阳性与较差的EFS和OS相关。49%的患者出现3-4级CRS，21%的患者出现3-4级ICANS。

另一种CD19 CAR-T细胞疗法Brexucabtagene autoleucel在71名成人（中位年龄40岁）R/R B细胞ALL患者中实现了55%的ORR和97%的MRD阴性率。长期随访显示，在输注时疾病负荷较低以及在首次挽救治疗中接受治疗的患者的生存率更高，而在晚期复发的患者中则较差。在可评估的患者中，中位OS为25.6个月；24%的患者出现≥3级CRS，25%的患者出现≥3级ICANS。一项在美国31个中心进行的大型真实世界分析纳入189名患者（中位年龄46岁；范围18-81岁），其中42%在输注Brexucabtagene时处于CR（15% MRD阴性）。患者接受过大量既往治疗：41%接受过异基因SCT，59%曾接受过贝林妥欧单抗治疗，18%有CNS受累。在单采和CAR-T细胞输注之间，65%的患者接受了桥接治疗。在输注后第+28天，168名可评估患者中有151名（90%）达到CR/CRi，119名（79%）的应答者达到MRD阴性。在25名有CNS受累的可评估患者中，22名（88%）实现CNS清除。在中位随访时间为14.3个月时，12个月 PFS为59%，12个月OS率为78%。在输注后第+28天达到MRD阴性（NGS）与更好的PFS（p=0.0026）和OS（p=0.0098）相关。在接受Brexucabtagene之前进行异基因SCT（风险比HR：0.41；p = 0.004）以及在接受Brexucabtagene之后进行异基因SCT（HR：0.34；p = 0.02）均与改善PFS相关，而接受Brexucabtagene之前接受过奥加伊妥珠单抗治疗则与较差的PFS相关（HR：1.75；p=0.03）。≥3级CRS发生率为11%，中位时间为输注后5天，≥3级ICANS发生率为31%，中位时间为输注后7天。在单采时疾病负荷较高与≥3级CRS风险增加相关（p=0.006）。10名患者（5.3%）在输注后前28天内因CAR-T细胞相关毒性或感染导致早期死亡]。利用同一真实世界治疗患者的数据库对≥60岁的280名患者进行分析显示，与60-69岁的患者（47%）相比，≥70岁的患者中ICANS发生率增加（77%）。特别是1-2级ICANS在≥70岁的患者中发生率显著更高（44% vs. 20%；p=0.049），而≥3级ICANS的发生率则与年龄无关。

Obecabtagene autoleucel（Obe-cel）是一种新型CD19 CAR-T细胞疗法，设计时采用了快速解离率，以减少免疫毒性并通过降低T细胞激活程度来改善植入效果。剂量滴定和分次给药也被用于根据疾病负担和安全性优化给药剂量。在1b/2期研究中，接受输注的127名患者中有99名（78%）达到CR/CRi。在中位随访时间为21.5个月时，40%的应答者在未接受异基因SCT的情况下维持了持久缓解。12个月EFS率为49%，12个月OS率为61%。≥3级CRS和≥3级ICANS的发生率分别为2.5%和7.5%。在应答者中，94%达到MRD阴性（<10⁻⁶），从而改善了预后，包括14.1个月的中位DOR和15.6个月的中位OS。CAR-T细胞持续存在与改善EFS相关，而在接受异基因SCT的患者中未观察到预后改善。

尽管CAR-T细胞疗法取得了进展，但仍需进一步改进，因为接受CAR-T细胞疗法的患者中仍有超过50%会发生复发。CAR-T细胞疗法的失败是由CD19表面抗原表达的丢失驱动的。疾病负荷似乎在治疗效果中起作用，疾病负荷较低或无法检测到疾病的患者预后最佳。正在进行的临床试验正在评估靶向其他或双重表位（例如CD19和CD22）的CAR-T细胞。

将CAR-T细胞疗法纳入高危患者的巩固治疗阶段是一种有吸引力的方法，可能取代对异基因SCT的需求。这种策略可以在疾病负荷较低的情况下降低CRS的风险，同时可能提高疗效。然而对于没有可检测疾病的患者，CAR-T细胞是否能够最佳扩增是一个合理的问题。正在进行的临床试验正在评估CAR-T细胞疗法作为高危ALL患者一线治疗中巩固治疗的一部分，以及对于持续或复发的MRD阳性患者的疗效。

在没有临床试验的情况下，挽救治疗通常包括结合贝林妥欧单抗和/或奥加伊妥珠单抗的联合化疗方案。多药化免疫治疗与CAR-T细胞巩固治疗相结合，并在特定情况下（缺乏扩增/持续以及通过NGS检测到MRD）进行异基因SCT，是复发/难治性疾病患者的最佳选择。正在进行的临床试验正在优化这一策略。

总结

在破译成人 ALL 的病理生理学、确定新的疾病亚群、评估 MRD 的影响和开发新型靶向治疗方面已经取得重大进展，将抗体和其他新型靶向方法纳入一线治疗方案以优化疗效并降低毒性是有前景的。未来的策略可能会导致 (1) 在一个方案中加入多种抗体，包括更新的制剂（例如SC 贝林妥欧单抗）；(2) 更少的化疗和更短的总治疗持续时间；(3) 用更多的靶向药物（例如，在 Ph 阳性 ALL 中使用贝林妥欧单抗和泊那替尼，在 KMT2A 重排ALL 中使用贝林妥欧单抗和 menin 抑制剂）；(4) 在阳性 MRD 或高危患者中使用连续 CAR-T 细胞治疗，有望在这种情况下替代异基因SCT。虽然此类策略的疗效尚未得到可靠证实，但这些联合模式很可能将成人 ALL 的治愈率提高至儿童患者的水平。

参考文献

Kantarjian, H. and Jabbour, E. (2025), Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: 2025 Update on Diagnosis, Therapy, and Monitoring. Am J Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.27708

Tags： 【AJH】成人急性淋巴细胞白血病的诊断、治疗和监测（下半部分）