结外受累DLBCL

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型，具有显著的临床和分子异质性。大约三分之一的DLBCL起源于结外器官，，如胃肠道（GI）、甲状腺、睾丸、乳腺和皮肤等。R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）是大多数结外DLBCL的标准一线治疗方案，但结外DLBCL的预后通常比没有结外受累的典型结内DLBCL更差。

国内多中心学者开展研究，旨在确定结外受累（ENI）DLBCL的临床和分子特征，并评估患者的实际生存状况，近日发表于《Cancer Communications》，通讯作者为瑞金医院赵维莅教授，上海血液学研究所陈思远博士研究生、瑞金医院血液科许彭鹏主任医师、南方医科大学南方医院冯茹主任医师、华中科技大学同济医学院附属协和医院崔国惠主任医师为论文的共同第一作者。

研究方法&结果

研究设计：该研究是一项多中心、回顾性、基于人群的观察研究，纳入4784例成人新诊断DLBCL患者，这些患者均存在结外受累，并接受了临床治疗；主要治疗方案为R-CHOP方案，部分患者接受了基于遗传亚型的免疫化疗（R-CHOP-X）。收集患者的详细信息，包括诊断时的临床特征、治疗反应、复发或进展日期以及死亡或最后随访日期。对1050例患者的肿瘤组织样本进行了基因panel测序，分析55个与DLBCL相关的基因，识别与结外受累（ENI）相关的分子模式。使用Kaplan-Meier方法评估生存结局，并通过Cox回归模型进行单变量和多变量分析。

患者特征：共纳入存在结外受累的DLBCL患者4784例，男性占52.8%。所有患者的中位诊断年龄为62岁，大多数患者（56.4%）诊断时处于III期或IV期，且IPI为高危。与单个ENI相比，多个ENI与更高的体能状态评分（ECOG）显著相关（P<0.001），且与年龄超过60岁（P<0.001）、疾病处于更晚期（P<0.001）以及血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高（P<0.001）显著相关。

结外受累部位的分布：结外DLBCL最常发生于胃肠道（GI），其中胃部占18.4%，肠道占14.9%。此外骨骼、骨髓、CNS、肺部、肾脏/肾上腺、乳腺和肝脏的占比均超过5%。与单个ENI相比，多个ENI更常发生于骨骼、骨髓、肾脏/肾上腺、肺部、肝脏、胰腺、皮肤、鼻腔和子宫/卵巢等器官。不同部位的ENI之间具有显著的相关性：例如，骨骼和肝脏的同时受累以及肾脏/肾上腺和肝脏或胰腺的同时受累较为常见；而胃肠道和CNS受累与其他结外部位受累呈负相关。

生存结果：中位随访40.5 个月，2年总生存率（OS）为76.2%，5年OS率为67.9%。单个ENI患者的预后显著优于多个ENI患者：5年PFS分别为65.7%和44.0%，5年OS分别为74.3%和55.3%。对于单个ENI患者，受累部位也影响PFS和OS。单因素分析发现，特定的淋巴瘤受累部位（尤其是骨骼、骨髓、肾/肾上腺、CNS、皮肤）是独立的不良预后因素，而胃部受累的预后良好。多因素分析证实，特定淋巴瘤受累部位（包括骨髓和CNS）仍是 OS 和 PFS 较差的独立预后因素。

分子特征：对1050例患者的肿瘤组织样本进行了基因panel测序。多个ENI的患者中，MYD88、CREBBP、IRF4和 FBWX7的突变频率显著高于单个ENI患者，而 TET2 突变在单个ENI患者中更为常见。基因突变谱在不同ENI部位之间也存在显著差异。胃肠道受累的患者总体突变率低于乳腺和睾丸受累患者，其中PIM1和 MYD88 的突变率均超过50%。在胃肠道受累的患者中，PIM1（23.1% vs. 13.8%，P<0.001）和 MYD88（19.8% vs. 7.3%，P=0.002）的突变在多个ENI患者中比单个ENI患者更为常见，而 TET2（11.2% vs. 20.8%，P=0.048）的突变在多个ENI患者中较少见。同样，在骨骼受累的患者中，CD79B（12.3% vs. 27.6%，P=0.047）和 TET2（6.9% vs. 18.1%，P=0.050）突变在多个ENI患者中较少见。在睾丸受累的患者中，KMT2D（43.1% vs. 17.8%，P=0.017）的突变在多个ENI患者中更为常见，而在骨髓受累患者中，KMT2D（14.2% vs. 37.8%，P=0.011）突变较少见。在肺部受累的患者中，多个ENI患者中 BTG1 的突变率（2.4% vs. 38.2%，P<0.001）低于单个ENI患者。

1050患者同时具有35个基因的突变信息和三个基因（BCL2、BCL6 和 MYC）的重排信息，使用LymphPlex进行遗传分类。MCD-like亚型在多个ENI患者中比单个ENI患者更为常见（17.8% vs. 10.2%，P=0.011）。结外DLBCL的各种突变之间具有显著相关性，PIM1突变与MYD88、BTG2、CD79B、MPEG1和TBL1XR1的突变在单个和多个ENI患者中均表现出强烈的共现。此外，在单个ENI患者中，MYD88突变（其中74.7%为L265P变异体）常与 CD79B、BTG1、MPEG1 和 TBL1XR1 突变共现。突变之间的相互排斥现象较少见。在多个ENI患者中，PIM1 与 TP53 呈显著负相关，而在单个ENI患者中，MYD88 与 TNFα诱导蛋白3（TNFAIP3） 呈显著负相关。在累及乳腺、皮肤、子宫和免疫豁免部位的淋巴瘤中，non-GCB表型和MYD88/CD79B突变的频率较高；而甲状腺和胃肠道显示出较低的non-GCB表型发生率。在多个ENI患者中，MYD88、TET2、CREBBP突变频率较高，MYD88^L265P和CD79B突变（MCD）-like亚型增加，且预后较差。

遗传亚型指导的免疫化疗及其疗效：根据患者的遗传亚型评估了不同治疗方案在治疗结外DLBCL中的实际疗效，为克服变量间的偏差而进行了倾向性评分匹配（PSM）分析。结果显示，接受R-CHOP-X方案治疗的患者相较于接受标准R-CHOP及R-CHOP为基础方案治疗的患者，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著更优。具体而言，接受R-CHOP-X方案治疗的患者的5年OS率和PFS率分别达到85.0%和72.1%，而接受标准R-CHOP及R-CHOP为基础方案治疗的患者分别为72.3%和53.2%。

肿瘤微环境：利用434例患者的RNA测序数据，通过肿瘤免疫表型分析检查了肿瘤免疫细胞招募的活性评分。该队列包括214例有多个ENI的患者和220例有单个ENI的患者，这两组之间免疫细胞亚群的活性评分无显著差异。基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析揭示，与单个ENI患者相比，多个ENI患者的几种免疫相关信号通路出现下调，包括细胞因子介导的信号通路、细胞对细胞因子刺激的响应、对细胞因子的响应以及免疫反应。这种下调进一步得到基因集富集分析（GSEA）结果的支持。GO分析表明，与胃肠道（GI）、肺部和乳腺受累的单个ENI患者相比，多个ENI患者的T细胞免疫相关过程（T细胞分化、淋巴细胞分化和淋巴细胞迁移）以及趋化因子信号（趋化因子介导的信号、细胞对趋化因子的响应和细胞趋化性）出现下调。将淋巴瘤微环境（LME）分类应用于所有具有RNA测序数据的患者。与单个ENI患者相比，多个ENI患者的LME-MS比例显著降低；其他三个LME分类的分布没有观察到显著差异。针对特定ENI的LME分析表明，LME-MS在胃肠道受累的DLBCL中富集，而LME-IN在睾丸受累的DLBCL中富集。

总结

预后差异：在利妥昔单抗时代，该大规模回顾性分析确认了具有多个ENI的DLBCL患者的预后较差。

分子特征：多个ENI的患者中，MYD88和CREBBP突变的频率较高，MCD-like亚型的比例增加。

治疗策略：基于分子分型指导的R-CHOP+X免疫化疗在治疗结外DLBCL中显示出良好疗效，提示该治疗策略可能改善患者预后，为精准治疗提供了实践依据。

研究意义及未来方向：该研究结果与之前的报告一致，胃肠道是最常见的ENI部位，其次为骨骼和骨髓。此外，研究还发现骨骼和胃肠道受累之间存在正相关，而胃肠道和胰腺受累之间存在负相关。这些发现可能有助于未来的研究，以更好地理解肿瘤微环境如何影响DLBCL的结外侵袭。

参考文献

Chen S-Y, Xu P-P, Feng R, Cui G-H,Wang L, Cheng S, et al. Extranodal diffuse large B-cell lymphoma: Clinical and molecular insights with survival outcomes from the multicenter EXPECT study. Cancer Commun.. 2025;1–17. https://doi.org/10.1002/cac2.70033

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