癌症的免疫微环境调节已成为现代肿瘤学的关键领域。随着细胞因子研究的深入进展，我们对肿瘤微环境中细胞因子网络的复杂性有了前所未有的认识，使得“精准免疫调控”成为肿瘤治疗的新方向。从干扰素γ介导的适应性抗肿瘤免疫到IL-1β驱动的慢性炎症促瘤作用，细胞因子在癌症进程中扮演着多重角色，其信号网络的时空动态性决定了治疗干预的精准性要求。2025年1月，Courtney T. Kureshi与Stephanie K. Dougan在《Cancer Cell》杂志发表题为《Cytokines in cancer》的权威综述，系统剖析了肿瘤微环境中细胞因子的功能角色与治疗应用，全面梳理了细胞因子信号通路的分子机制，并首次提出基于“微环境重塑”的治疗新理念，为破解癌症免疫治疗困境提供了创新思路与实践路径。该综述特别强调，在工程化细胞因子疗法时代，肿瘤免疫学需从传统受体-配体阻断向精准时空信号调控转型。这一转型旨在应对免疫检查点抑制剂相关超进展、IL-2工程变体诱发的免疫沉寂等新型挑战，或将重塑肿瘤免疫治疗的风险效益评估体系。

前言

细胞因子是免疫细胞用于协调免疫反应的细胞间通讯因子。细胞因子和趋化因子（即调节细胞运动的细胞因子）通常是不稳定的蛋白质，易于发生蛋白水解降解。大多数细胞因子以自分泌或旁分泌的方式发挥作用，不过也有少数细胞因子能够作用于远距离的细胞，包括向骨髓、肝脏或中枢神经系统发送信号（图1）。

当一个细胞分泌的细胞因子作用于该细胞自身所表达的同种细胞因子受体时，就会发生自分泌信号传导。当一种细胞类型分泌细胞因子，而另一种表达相应受体的不同细胞类型接收该细胞因子时，就会发生旁分泌信号传导。在极少数情况下，细胞因子会进行全身性的信号传导，并对身体内的其他器官，如中枢神经系统、肝脏或骨髓，产生远距离的影响。

趋化因子（以橙色表示）是细胞因子的一个亚类，可调节细胞迁移，它们会在组织内以梯度形式分布，或沿着内皮细胞分布。做出反应的细胞可以将趋化因子受体内化，从而在趋化因子浓度较高的区域使信号传导失去敏感性。

图1：细胞因子活性模式

细胞因子信号转导

1. JAK - STAT 信号通路

多数细胞因子通过与异二聚体受体结合，使受体靠近，激活 JAK - STAT 通路。受体二聚化诱导 JAK 交叉磷酸化，进而磷酸化细胞因子受体，为 STATs 提供结合位点，STATs 磷酸化后二聚化并转位至细胞核，调控基因转录。人类存在 4 种 JAKs 和 7 种 STATs，细胞因子数量多于转录调节因子，可能表明细胞信号发送和接收的多样性更为重要。靶向 JAK 可阻断多种细胞因子下游信号，但在肿瘤学中的应用仍需探索。

2. 其他信号通路

TGF - β 家族通过独特受体旋转和磷酸化，诱导 SMAD 蛋白磷酸化，形成复合物转位至细胞核，调控基因转录。TNF 超家族通过三聚体配体与受体结合，可诱导凋亡或激活 NF - κB 信号通路。IL - 1 家族成员受体寒 TIR 结构域，与 MyD88 结合激活 NF - κB 信号通路，成员多以前体形式存在，需经切割释放。

图2：细胞因子信号概述

各类细胞因子在癌症中的作用

1.先天性炎症细胞因子（IL - 1β、TNF - α、IL - 6）

主要由髓样细胞产生，可启动炎症反应，增加血管通透性，招募中性粒细胞和单核细胞。上皮细胞表达其受体，可直接诱导 NF - κB 或 STAT3 信号通路，为早期肿瘤细胞提供生长和存活信号，促进肿瘤发生。IL - 1β 可刺激血管生成、激活中性粒细胞、促进免疫抑制性髓样细胞生成和转移；IL - 6 通过与受体结合激活 STAT3，促进肿瘤细胞生长和免疫抑制性髓样细胞存活；TNF - α 可诱导肿瘤细胞凋亡，但也可促进肿瘤细胞生长、刺激血管生成、诱导代谢改变和免疫相关不良事件。阻断抗体在多种癌症治疗中效果不佳，可能在早期肿瘤中作用更显著。IL - 1β 阻断在肺癌和胰腺癌大型临床试验中未显示获益，但在预防或早期干预癌症方面值得考虑；IL - 6 阻断有助于抑制 CAR - T 细胞治疗后的细胞因子风暴；TNF - α 阻断在治疗免疫相关毒性方面有效，但在抗肿瘤免疫中的作用仍需进一步研究。   

2.干扰素和 IL - 12

2.1 IFN - γ

IFN - γ由多种免疫细胞产生，结合异二聚体受体激活 JAK - STAT 信号通路。在抗病毒免疫和抗肿瘤免疫中发挥关键作用，可增加 MHC - I 表达，激活 CD8⁺T 细胞和 NK 细胞，增强巨噬细胞吞噬作用，直接诱导肿瘤细胞衰老，作用于肿瘤微环境和内皮细胞促进抗肿瘤免疫，对免疫检查点阻断疗法疗效至关重要。具有多效性，可上调 PD - L1 表达，其信号持续时间可能影响肿瘤免疫，临床应用中全身给药效果不佳，局部递送策略或可克服耐药性，但仍需研究。    

2.2 IL - 12

IL - 12由活化的 DCs 和巨噬细胞产生，可诱导 NK 细胞产生 IFN - γ，使 CD4⁺T 细胞极化为 Th1 表型，通过 IFN - γ 发挥抗肿瘤作用。全身给药毒性大，局部递送策略正在研究中，与检查点阻断免疫疗法联合应用的效果有待确定。

2.3 I 型干扰素（IFN - α、IFN - β 等）

I 型干扰素主要参与抗病毒防御，结合 IFNAR1 和 IFNAR2 异二聚体，通过 STAT1 信号传导。可激活 DCs，增强 CD8⁺T 细胞对肿瘤抗原的应答，直接作用于肿瘤细胞抑制生长，部分替代 IFN - γ 信号缺陷。临床应用受毒性限制，如 IFN - α 治疗黑色素瘤有效但毒性大，不再用于实体瘤治疗，局部诱导或联合治疗策略可能提高疗效，但仍需探索。

2.4 III 型干扰素（IFN - λ）

III 型干扰素结合 IL10R2 和 IFNLR1 亚基组成的异二聚体受体，通过 STAT1 和 STAT2 信号传导，主要在黏膜和肝上皮细胞表达，参与抗病毒防御。在癌症中的研究较少，但有证据表明其参与部分抗肿瘤免疫反应，如果表达可增加 MHC - I 表达、肿瘤浸润淋巴细胞数量，降低肿瘤生长和转移，在乳腺癌中与预后相关。

图 3. IFN-γ在抗肿瘤免疫中起核心作用

2. IL - 2 家族

2.1 IL - 2

是 T 细胞生存因子，由活化的 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞产生，以自分泌和旁分泌方式刺激 T 细胞存活和扩增。结合 IL - 2R 激活 STAT5 等信号通路，Naïve T 细胞激活后表达 IL - 2Rα，提高对 IL - 2 的亲和力，而 Tregs 高表达 IL - 2Rα，在肿瘤微环境中竞争 IL - 2，抑制 CD8⁺T 细胞活性。高剂量 IL - 2 曾被批准用于治疗肾癌和黑色素瘤，但因全身毒性大且疗效有限，已逐渐被免疫检查点阻断疗法取代，目前仍用于联合肿瘤浸润淋巴细胞治疗黑色素瘤，或与其他细胞因子联合治疗以增强免疫细胞活性。    

2.2 IL - 15

其对 NK 细胞和 CD8⁺T 细胞功能至关重要，由活化的单核细胞、巨噬细胞、DCs 和部分上皮细胞产生。与 IL - 2 共享 γc 链受体，刺激 NK 细胞和 T 细胞增殖剂 IFN - γ 产生，通过转呈方式激活细胞，在肿瘤中是关键的激活因子，可增强过继性转移 T 细胞的抗肿瘤效果，与其他免疫疗法联合使用具有潜力。全身给药毒性大，皮下给药虽降低毒性但抗肿瘤效果受限，目前通过与 Fc 融合等方式提高稳定性，如 FDA 批准的 IL - 15/Fc 用于膀胱癌治疗，提示局部递送、提高稳定性和针对免疫细胞类型的策略对细胞因子药物应用的重要性。

2.3 IL - 21

由活化的 CD4⁺T 细胞（包括 Th2、Th17、Tfh 细胞）和 NK 细胞产生，可支持 NK 细胞和 CD8⁺T 细胞的增殖和效应功能，诱导抗原特异性 CD8⁺T 细胞增殖，增强其细胞毒性，且不扩增 Tregs。在临床前模型中显示出抗肿瘤活性，如肿瘤分泌 IL - 21 可依赖 CD8⁺T 细胞排斥肿瘤，与抗 PD - 1 融合蛋白可延缓肿瘤生长；在人类黑色素瘤试验中，可增加 CD8⁺T 细胞活性标志物，但响应率较低，且可参与免疫相关不良事件。

3. IL - 1 家族成员（IL - 18 和 IL - 33）

3.1 IL - 18

由巨噬细胞和多种非造血细胞产生，主要作用于 NK 细胞和 ILC1s，诱导 IFN - γ 分泌和增强 NK 细胞细胞毒性。活性受负调节因子 IL - 18bp 限制，工程化版本在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤效力，是 IL - 1 家族成员治疗应用的有前景策略。

3.2 IL - 33

由上皮和基质细胞产生，在细胞应激或坏死时释放，通过受体 ST2 诱导 Th2 样反应，如嗜酸性粒细胞浸润和产生 IL - 4、IL - 5、IL - 13 等细胞因子。在胰腺癌中，基线 Th2 极化使胰腺产生较高水平的嗜酸性粒细胞和 IL - 33，主要促进肿瘤生长，但也可激活 DCs 增强抗肿瘤 CD8⁺T 细胞活性，其在肿瘤中的作用仍需深入研究。

4. TGF - β

由多种细胞产生，与 LAP 结合呈无活性状态，需与含 αv 的整合素结合释放活性 TGF - β。TGF - β促进细胞外基质产生，诱导上皮-间质转化，与肿瘤转移相关，但早期可限制肿瘤发生。肿瘤细胞和 CD8⁺T 细胞表达其受体，TGF - β 信号限制 CD8⁺T 细胞向炎症部位迁移，与肿瘤免疫排除表型相关，临床前研究中阻断 TGF - β 可恢复免疫检查点阻断疗效，但在人类癌症临床试验中未显示增强抗肿瘤免疫，主要作用可能是限制肿瘤生长和转移。

5. TNF 超家族和死亡配体（TRAIL、FASL、TWEAK）

TNF 超家族包括多种死亡受体配体，可诱导肿瘤细胞凋亡，如 FAS - FASL 参与 CD8⁺T 细胞的细胞毒性，通过旁杀伤作用清除不表达靶抗原的肿瘤细胞；TRAIL 与肿瘤细胞表面 DR4 或 DR5 结合诱导凋亡，其活性受诱饵受体调节；TWEAK 在大多数细胞中诱导凋亡，在内皮细胞中可导致 NF - κB 信号通路激活和增殖，促进血管生成。Lymphotoxin 主要诱导 NF - κB 信号通路，对淋巴器官形成和稳态重要，在小鼠癌症模型中可增强抗肿瘤免疫；LIGHT 与 Lymphotoxin 共享受体，能激活肿瘤中的髓样细胞，两者均可产生三级淋巴样结构，与多种癌症良好预后相关。

6. 免疫调节细胞因子（IL - 27、IL - 10、IL - 35）    

6.1 IL - 27

由 DCs 和其他抗原呈递细胞产生，结构上属于 IL - 12 家族，主要作用是限制过度的 T 细胞激活，可直接阻断 Th17 分化，诱导 CD8⁺T 细胞耗竭程序，还可诱导慢性活化的 CD8⁺T 细胞产生调节性细胞因子 IL - 10。

6.2 IL - 10

抑制大多数免疫细胞活性，但可激活肥大细胞和 B 细胞，主要由 Tregs 产生。虽能刺激记忆 CD8⁺T 细胞的回忆反应，但在大多数癌症患者中似乎限制了抗肿瘤免疫的发展，临床应用效果不佳。3. IL - 35由 Tregs 和调节性 B 细胞产生，由于 IL - 12 和 IL - 27 共享亚基的 p35 和 EBI3 组成，在免疫调节中发挥作用，与肿瘤进展和不良预后相关。

7. Th17 细胞因子（IL - 17、IL - 23、IL - 22）

Th17 反应在屏障部位重要，可激活上皮层产生抗菌肽和黏液，招募中性粒细胞，参与抗真菌免疫，但在某些癌症（如胰腺癌）中，IL - 17 诱导的炎症有害，可导致组织破坏和肿瘤促进性炎症，还可直接加速 KRAS 突变肿瘤细胞的肿瘤发生。IL - 23 由抗原呈递细胞产生，使 CD4⁺T 细胞极化为产生 IL - 17 的表型，Th17 细胞产生的 IL - 22 可直接作用于上皮细胞刺激屏障功能，在肿瘤中可提供生长和存活信号，类似于 IL - 6 家族成员。在黑色素瘤中，Th17 细胞可有效控制肿瘤生长；而在胰腺癌中，Th17 反应则促进肿瘤进展，表明 Th17 细胞因子在不同癌症类型中的作用复杂。

8. Th9 细胞因子（IL - 9 和 IL - 24）

Th9 细胞由 CD4⁺T 细胞在 TGF - β 和 IL - 4 存在下激活产生，分泌 IL - 9、IL - 24 和 IL - 10。IL - 9 增强 T 细胞存活和效应功能，IL - 24 对恶性细胞有直接细胞毒性作用，可通过降解 MCL - 1 诱导癌细胞凋亡或诱导自噬后凋亡。在人类中，瘤内注射表达 IL - 24 的腺病毒可诱导肿瘤细胞死亡，但临床响应有限。    

9. Th2 细胞因子（IL - 4、IL - 5、IL - 13、TSLP）

Th2 反应与过敏疾病相关，在癌症中的作用尚不明确。在某些组织中，Th2 免疫可能通过招募嗜酸性粒细胞和 IgE 产生细胞发挥作用，如在肺和乳腺中，TSLP 诱导的 Th2 细胞可防止早期肿瘤分化为癌；IL - 4 在小鼠癌症模型中可维持 CD8⁺T 细胞效应功能；在胰腺中，Th2 免疫驱动的胰腺炎可通过诱导 Tregs 抑制肿瘤促进性炎症。也有报道称 Th2 细胞因子可能通过嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞对造血的影响发挥促肿瘤作用，IL - 4/13R 阻断在已建立肿瘤中的临床效用有待确定。

10. 生长因子（G - CSF、GM - CSF、M - CSF、IL - 3、FLT3L）

炎症组织可通过这些生长因子向骨髓发出信号，诱导髓样细胞产生，肿瘤利用此机制招募免疫细胞至肿瘤微环境，发挥免疫抑制和促生长作用。M - CSF 是巨噬细胞生存关键因子，肿瘤细胞与巨噬细胞存在共生关系，巨噬细胞依赖 M - CSF，阻断其受体虽可影响巨噬细胞，但因毒性问题受限；G - CSF 对中性粒细胞生成至关重要，目前尚无成功靶向肿瘤相关中性粒细胞的方法。GM - CSF 和 IL - 3 在癌症中上调，GM - CSF 可动员和诱导单核细胞和中性粒细胞分化，肿瘤细胞和癌相关成纤维细胞是其主要来源，可作为招募细胞的生存因子；IL - 3 诱导多种髓样细胞产生，主要促进 IL3RA⁺造血肿瘤生长。G - CSF 和 GM - CSF 用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症，GM - CSF 还用于癌症疫苗和溶瘤病毒治疗；IL - 11 曾用于治疗化疗引起的血小板减少症，但因毒性和疗效问题已不再使用。生长因子在支持性治疗中的应用对其在抗肿瘤免疫中的影响尚不清楚，如 G - CSF 在小鼠模型中可增强中性粒细胞抑制 T 细胞增殖能力，提示在设计免疫治疗与化疗联合方案时需谨慎考虑生长因子支持。FLT3L 刺激造血干细胞扩增和 DCs 产生，用于制造 DC 疫苗，但在人体试验中发现可增加克隆性造血相关突变并导致白血病，全身使用不安全。    

11. 趋化因子

趋化因子主要参与细胞定向趋化，分为四个家族，通过与 G 蛋白偶联受体结合发挥作用，形成梯度引导免疫细胞迁移，趋化因子与受体结合存在冗余性，其结构高度同源。肿瘤微环境中的多种细胞可产生趋化因子，影响肿瘤进展。如激活的 T 细胞表达 CXCR3，与 IFN 诱导的趋化因子结合，对 PD - 1 阻断疗法疗效至关重要；CCR4 表达与癌症不良预后相关，抗 CCR4 抗体在黑色素瘤临床试验中可耗竭肿瘤内 Tregs，但也会导致记忆 CD8⁺T 细胞丢失，限制了其临床效果；CXCL8 是招募中性粒细胞的主要趋化因子，支持肿瘤生长，其表达与不良预后和对免疫检查点阻断疗法的响应相关，阻断其诱导因素（如 IL - 1β 和 TNF - α）或抑制 CXCR2 可能具有治疗潜力。

使用细胞因子阻断疗法的成功和挑战

针对细胞因子、受体及下游信号通路的阻断疗法药物众多，包括阻断抗体、小分子抑制剂和拮抗剂等。挑战在于难以找到单一细胞因子或信号通路作为有效治疗靶点，目前仅在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得一定成功，其他癌症治疗中多细胞因子或信号通路的联合阻断可能更有效。在治疗免疫相关毒性方面有应用，如 IL - 6R 阻断用于治疗 CAR - T 细胞相关的细胞因子释放综合症，TNF - α 阻断用于缓解免疫检查点阻断诱导的结肠炎。    

细胞因子作为药物的应用

目前仅有少数细胞因子被批准用于癌症治疗，如用于化疗引起的中性粒细胞减少症的 G - CSF 和 GM - CSF，用于溶瘤病毒 T - VEC 以及作为 sipuleucel - T 成分的 GM - CSF，用于膀胱癌局部治疗的 IL - 2、IFN -α、IL - 3 与白喉毒素融合蛋白以及最近的 IL - 15 - Fc 等。部分细胞因子药物因毒性和疗效问题逐渐被免疫检查点阻断疗法取代，但在某些特定癌症或联合治疗中仍有应用。IL - 2 和 IFN -α 虽有显著毒性，但在某些罕见情况下仍有应用，如 IFN -α 用于难治性皮肤 T 细胞淋巴瘤，IL - 2 与过继性 T 细胞疗法联合用于黑色素瘤。

总结

细胞因子疗法在癌症治疗中极具潜力，但目前其疗效受限于递送难题。精准递送细胞因子至肿瘤部位是该领域关键挑战，因多数肿瘤部位难以直接注射，且多灶性病变更增加难度。同时，局部注射的药物易从注射部位泄漏。为此，研究者们提出多种解决方案，如胶原结合结构域、细胞因子偶联抗体或纳米体、先进生物材料等，有望提升递送精准性。此外，通过工程化过继细胞疗法或瘤内细菌、病毒疗法实现局部生产，前景广阔。与需高靶向效率的癌症基因疗法不同，递送编码细胞因子的基因货物即使效率低，也能产生足量活性细胞因子。

蛋白质工程和计算蛋白质设计的进展为细胞因子疗法创新提供了机遇。例如，具独特信号特性的IL-2变体可调节CD8+T细胞中pSTAT5信号，避开Tregs；细胞因子受体链的非自然配对可拓展JAK-STAT信号范围；改变受体结合可影响细胞因子作用的细胞类型，如解耦IL-12对NK细胞和CD8+T细胞的活性。此外，合成设计的细胞因子能够精确控制受体结合亲和力，克服天然细胞因子的不稳定性。分裂融合策略和肿瘤微环境特异性激活策略（如低pH或金属蛋白酶切割后激活）可增强肿瘤选择性靶向，降低毒性。综上所述，正如细胞因子阻断疗法变革自身免疫疾病治疗一样，工程化细胞因子疗法有望重塑癌症治疗格局。

述评

综述全面且系统地剖析了细胞因子在肿瘤微环境中的功能角色、信号传导机制及其在癌症治疗中的应用和挑战。文章详实且条理清晰地阐述了细胞因子在癌症中的复杂作用，为读者提供了深入理解该领域的知识框架。特别值得肯定的是，文章首次提出基于“微环境重塑”的治疗理念，精准聚焦癌症免疫治疗的热点与难点，为科研人员和临床医生提供了极具价值的参考，有力地推动了癌症免疫治疗向更精准、高效的方向发展。此外，文章提出的“时间窗优化”“毒性分层预警”及“多模态预康复”三大干预轴线，具有显著的临床价值，有望提高癌症患者的生存率和生活质量，为癌症治疗开辟新的思路和方法。

参考文献：

Kureshi CT, Dougan SK. Cytokines in cancer. Cancer Cell. 2025;43(1):15-35. doi:10.1016/j.ccell.2024.11.011     

Tags： 【论肿道麻】癌症中的细胞因子