阿尔茨海默病(AD)的进展涉及小胶质细胞激活的时间动力学。恢复或维持小胶质细胞稳态已成为对抗AD的一种有希望的治疗策略。跨膜蛋白119 (TMEM119)是小胶质细胞的稳态标志，但尚未在AD病理条件下进行充分研究。

2025年5月14日，中国科学院动物研究所胡宝洋、滕兆乾、王昱凯、北京大学袁俊亮共同通讯在Immunity在线发表题为“Microglial TMEM119 binds to amyloid-β to promote its clearance in an Aβ-depositing mouse model of Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究表明在阿尔茨海默病Aβ沉积小鼠模型中，小胶质细胞TMEM119与淀粉样蛋白β结合促进其清除。

研究人员观察到β淀粉样蛋白(Aβ)诱导小胶质细胞中TMEM119表达的减少，并且在5×FAD小鼠模型中，TMEM119缺乏增加了AD的进展。TMEM119与Aβ寡聚体结合并募集低密度脂蛋白受体1，后者反过来降解TMEM119本身。TMEM119在小胶质细胞中的过表达增强了它们的吞噬活性，并缓解了5xFAD小鼠的认知缺陷。施用小分子细胞核生成素和SRI-011381增强了TMEM119的表达，显著促进了AD小鼠中Aβ的清除并改善了认知功能，即使在疾病中期也是如此。这些发现确定了TMEM119是AD的一个有希望的治疗靶点。

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，其特征为淀粉样β(αβ)斑块积聚、神经元缺失、小胶质细胞增生、进行性记忆丧失和认知能力下降。AD的进展通常涉及小胶质细胞行为和状态的实质性变化，并与小胶质细胞中多种风险基因的表达密切相关。小胶质细胞是维持体内平衡的大脑常驻免疫细胞。在健康的大脑中，它们执行稳态功能，其特征是转化生长因子β (TGF-β)、跨膜蛋白119 (TMEM119)和P2RY12的表达。然而，在对脑损伤或神经退行性疾病的反应中，反应性小胶质细胞失去了其稳态分子特征和功能。

最近的研究发现了一种常见的疾病相关小胶质细胞(DAM)特征，DAM中小胶质细胞稳态标记物显著减少。在AD小鼠模型中，TMEM119， 小胶质细胞的一种特异性标记物，通常用于将其与其他脑细胞类型区分开来，在DAM中明显减少，并与小胶质细胞与Aβ斑块的空间接近度密切相关。然而，在AD患者中，TMEM119的表达并不一定与淀粉样斑块相关:虽然TMEM119 mRNA水平在大脑中升高，但蛋白质水平与非AD个体相比并无显著差异。驱动小胶质细胞TMEM119改变的潜在机制及其在AD发病机制中的意义仍不清楚。

机理模式图（图源自Immunity）

在这项研究中，研究人员证明了5xFAD小鼠的TMEM119缺陷损害了小胶质细胞的稳态，并加速了它们向DAM状态的转变。将培养的小胶质细胞直接暴露于Aβ寡聚体引发了TMEM119表达的动态下降，因为TMEM119与Aβ结合，随后与低密度脂蛋白受体1 (LRP1)结合，形成了促进TMEM119降解的三元复合物。进一步揭示了TMEM119过表达增强了小胶质细胞的吞噬能力，促进了体内外Aβ的清除。此外，还鉴定了两种小分子化合物，Kartogenin (KGN)和SRI-011381 (SRI ),它们激活TMEM119表达并改善AD小鼠的认知缺陷。总之，这些发现表明增强小胶质细胞中TMEM119的表达可能是一种潜在的治疗AD的方法。

参考信息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00181-5

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