在癌症治疗领域，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）始终是医学界关注的焦点。作为全球发病率第三、死亡率第二的常见恶性肿瘤，结直肠癌的治疗手段不断推陈出新，但患者仍面临复发、转移及耐药性等诸多挑战。近期，南京中医药大学程海波教授团队联合南京大学、安徽医科大学的研究人员，在《Advanced Science》期刊上发表了一项突破性研究成果——从传统中药半边莲中提取的活性成分洛贝林（Lobeline），不仅单独使用可显著抑制结直肠癌生长，与PD-1抗体联合治疗更展现出强大的协同抗肿瘤效应。这一发现为结直肠癌患者带来了新的希望。

论文首图

洛贝林：从传统中药到现代抗癌利器

半边莲，这一在中医典籍中记载为“清热解毒、利水消肿”的中药材，在临床实践中早已被用于治疗结直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌等多种肿瘤。现代药理研究进一步揭示了其抗癌机制：半边莲中的某些成分能够诱导癌细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成，并调节免疫功能。而洛贝林，作为半边莲中的关键活性成分，此次研究首次系统性地揭示了其在结直肠癌治疗中的独特作用。

在MC38异种移植小鼠模型中，洛贝林以剂量依赖性方式显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤体积和重量。组织病理学分析显示，洛贝林处理组肿瘤组织中的增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白水平显著降低，表明癌细胞增殖受到明显抑制。此外，在CT26异种移植模型和人结直肠癌类器官中，洛贝林同样展现出强大的抑瘤效果。

 洛贝林可减轻 MC38 异种移植 C57BL/6 小鼠及结直肠癌类器官的肿瘤负荷

调节肿瘤微环境：洛贝林的“免疫重塑”策略

肿瘤微环境是肿瘤发生、发展和转移的关键因素，其中免疫细胞的组成和功能状态直接影响着肿瘤的免疫逃逸能力。洛贝林通过单细胞RNA测序技术被发现能够显著改变肿瘤微环境中的细胞组成：肿瘤细胞比例从53.67%降至50.74%，而免疫细胞比例从9.65%升至10.48%。更重要的是，抗肿瘤免疫细胞（如CD14+单核细胞、M1巨噬细胞、树突状细胞和CD8+T细胞）的比例显著增加，而促肿瘤的M2型巨噬细胞比例则明显减少。

 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析显示，洛贝林能够抑制小鼠移植结直肠癌（CRC）的生长。

这一变化背后，是洛贝林对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化的精准调控。洛贝林处理使肿瘤组织中M1型巨噬细胞相关基因（如Il1b、Tnf、Cxcl9等）表达上调，而M2型巨噬细胞相关基因（如Tgfβ1、Vegfα等）表达下调。细胞轨迹分析显示，洛贝林组的TAMs更倾向于极化为M1型巨噬细胞，从而增强了抗肿瘤免疫反应。

结直肠癌细胞来源的 SLURP1 参与洛贝林调控巨噬细胞极化的过程

靶向MAPK14/p53/Slurp1信号通路：洛贝林的抗癌密码

研究进一步揭示了洛贝林抗肿瘤作用的分子机制：洛贝林通过直接靶向MAPK14蛋白，阻止其进入细胞核，从而减轻对SLURP1转录的抑制作用。SLURP1是一种在癌症细胞亚群中高表达的分泌型蛋白，其表达上调能够显著抑制TAMs的促肿瘤极化，增强抗肿瘤免疫反应。

洛贝林的直接靶点蛋白是 MAPK14

通过等温滴定量热法（ITC）实验，研究者验证了洛贝林与MAPK14的结合亲和力高达16.6 nmol/L，并确定了两者相互作用的特定残基。分子对接预测和突变实验进一步证实了这些残基对洛贝林与MAPK14结合的重要性。这一发现不仅揭示了洛贝林的直接抗癌作用靶标，也为合理运用含有半边莲的抗结直肠癌复方提供了科学依据。

MAPK14 通过 p53 抑制 SLURP1 的转录和翻译

联合PD-1抗体：协同增效，开启免疫治疗新篇章

在探索洛贝林与其他治疗手段联合应用的过程中，研究者发现洛贝林与PD-1抗体联合使用能够产生强大的协同抗肿瘤效应。在MC38肿瘤小鼠模型中，联合治疗组小鼠的肿瘤体积和重量显著小于单一治疗组，肿瘤组织中SLURP1表达上调，癌细胞增殖标志物PCNA蛋白水平下降。

洛贝林与 PD-1 抗体的联合使用展现出更强的抗肿瘤效果

同时，联合治疗还显著降低了调节性T细胞（Tregs）标志物Foxp3的蛋白水平，增加了细胞毒性T细胞标志物颗粒酶B的蛋白水平。更重要的是，联合治疗组小鼠肿瘤组织中M1型巨噬细胞数量增加，M2型巨噬细胞数量减少，进一步增强了抗肿瘤免疫反应。

展望未来：中药现代化与精准医疗的融合

这项研究不仅为结直肠癌的治疗提供了新的策略选择，也展示了中药现代化研究的巨大潜力。通过深入挖掘传统中药中的活性成分，结合现代生物技术和免疫学理论，我们有望开发出更多具有自主知识产权的抗癌新药。

参考文献：doi: 10.1002/advs.202407900. Epub 2025 Jan 22

Tags： 国内团队发现结直肠癌治疗新策略：半边莲抑制肿瘤作用显著，且与PD1联合效果更佳！