镰状细胞病（SCD）是一种遗传性血红蛋白病，患者因慢性溶血和红细胞生成需求增加，临床常建议补充叶酸（1-5 mg/d）。加拿大自实施叶酸强化食品政策及羟基脲（hydroxyurea）等延长红细胞寿命的疗法后，常规补充叶酸的必要性受到质疑。过量叶酸可能导致循环中未代谢叶酸（UMFA）蓄积，其生物学效应尚不明确。本研究旨在评估12周1 mg/d叶酸补充对SCD儿童红细胞叶酸（主要结局）、血清叶酸、一碳代谢物及临床结局的影响，验证安慰剂是否非劣效于叶酸。

本研究为双盲随机对照交叉试验，纳入加拿大BC儿童医院2011-2018年间31例2-19岁SCD患儿（94%为HbSS基因型，94%使用hydroxyurea），随机分配至先服叶酸（1 mg/d）后安慰剂组或相反顺序组，各干预12周，间隔12周洗脱期。主要终点为红细胞叶酸浓度差异，次要终点包括血清叶酸、一碳代谢物（同型半胱氨酸、SAM、SAH、维生素B12、甲基丙二酸）及临床指标（巨幼细胞改变、急性疼痛发作）。采用微生物法测定红细胞叶酸，液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）分析血清叶酸形态，意向治疗分析评估非劣效性（非劣效界值：227 nmol/L）。

研究结果​​

1.基线特征​​

· 31例患儿中位年龄10岁，基线红细胞叶酸浓度562±254 nmol/L，血清叶酸66.9±27.1 nmol/L，均无叶酸缺乏（血清叶酸<7 nmol/L）。

2.主要结局​​

· 意向治疗分析显示，安慰剂组红细胞叶酸浓度较叶酸组低179 nmol/L（95% CI: -260至-99，P<0.001），但非劣效性未明确（CI下限-260超过界值-227，但上限-99未达）。

· 安慰剂组6例出现红细胞叶酸缺乏（<227 nmol/L），叶酸组仅1例（P=0.059）。

3.次要结局​​

· 血清叶酸：安慰剂组总血清叶酸（34.9±16.1 nmol/L）显著低于叶酸组（67.1±48.4 nmol/L，P=0.003），但两组均无缺乏病例。

· UMFA：叶酸组8例检测到UMFA（>0.27 nmol/L），安慰剂组仅2例（P=0.02）。

· 一碳代谢：两组间同型半胱氨酸、SAM、SAH、维生素B12及甲基丙二酸无显著差异（P>0.05）。

· 临床指标：巨幼细胞改变（叶酸组0例 vs. 安慰剂组1例）及急性疼痛发作率（8% vs. 8%）无差异。

4.其他发现​​

· 94%患儿持续使用hydroxyurea（平均剂量22.1±3.9 mg/kg/d），未影响叶酸代谢。

· 膳食叶酸摄入（中位276-325 μg DFE/d）与治疗组无关联（P=0.86）。

补充叶酸与安慰剂对镰状细胞病儿童红细胞叶酸、血清叶酸、血液学指标、临床结局及一碳代谢物的影响​

本试验首次在叶酸强化食品政策背景下，通过随机对照设计证实：SCD儿童停用叶酸12周后，红细胞叶酸浓度显著下降，但非劣效性结论尚不明确；血清叶酸始终维持充足水平，且未引发一碳代谢紊乱或临床结局恶化。尽管部分患儿红细胞叶酸低于阈值，但其临床意义需进一步验证。研究提示，在强化叶酸摄入及羟基脲治疗背景下，SCD儿童或可减少常规叶酸补充，但需个体化评估红细胞生成需求。未来需扩大样本验证临床相关性，并探索镰状红细胞对叶酸代谢的影响机制。本研究为优化SCD儿童叶酸管理提供了关键证据。

原始出处：

Williams BA, McCartney H, Singer J, Devlin AM, Vercauteren S, Amid A, Wu JK, Karakochuk CD. Folic acid supplementation in children with sickle cell disease: a randomized double-blind noninferiority cross-over trial. Am J Clin Nutr. 2025 Apr;121(4):910-920. doi: 10.1016/j.ajcnut.2025.02.001. Epub 2025 Feb 5. PMID: 39921095; PMCID: PMC12002192.

Tags： Am J Clin Nutr：叶酸强化食品政策+羟基脲治疗下，镰刀病患儿可酌减叶酸补充，但须个体评估造血需求