胃肠道神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，其发病率逐年上升，严重威胁人类健康。对于晚期 GEP-NENs 患者，现有治疗方法有限且疗效欠佳，迫切需要探索新的治疗策略。近年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤中展现出巨大潜力，而抗血管生成治疗也能通过抑制肿瘤血管生成来限制肿瘤生长。

该研究旨在探讨瑞格非尼（一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性）联合阿维鲁单抗（一种全人源抗 PD-L1 单克隆抗体，可激活 T 细胞免疫）在晚期 GEP-NENs 患者中的疗效和安全性，并进行相关分析以深入理解其作用机制。相关成果发表在国际权威期刊Nature Cancer上。

这项研究是一项多中心、单臂、开放标签的 2 期临床试验，共纳入了 41 例组织学证实的不可切除或转移性中到高级别进展的 GEP-NENs 患者，他们既往至少接受过一种铂类化疗方案。所有患者接受瑞格非尼（初始剂量为 160 mg/天，持续 21 天，随后停药 7 天）联合阿维鲁单抗（800 mg，每 2 周静脉输注一次）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究的主要终点是根据 RECIST 1.1 标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。

在治疗过程中，研究人员还对患者的肿瘤样本进行了免疫组化分析、RNA 测序等多组学检测，以评估肿瘤微环境中的免疫细胞浸润情况、基因表达谱以及相关生物标志物的变化，从而探索瑞格非尼联合阿维鲁单抗发挥抗肿瘤作用的潜在机制。

在纳入的 41 例患者中，中位随访时间为 13.6 个月。研究结果显示，客观缓解率为 12.2%（5 例患者），其中 2 例患者达到部分缓解，3 例患者达到未确认的部分缓解；疾病控制率为 61.0%；中位无进展生存期为 6.6 个月，中位总生存期尚未达到。从安全性来看，治疗相关不良事件主要为 1-2 级，最常见的 3 级及以上不良事件包括高血压（7.3%）、手足皮肤反应（4.9%）和疲劳（4.9%），未发现新的安全信号，表明该联合治疗方案具有相对可控的安全性。

在相关分析方面，通过对比治疗前后的肿瘤样本，研究人员发现联合治疗能够显著改变肿瘤微环境。例如，治疗后肿瘤组织中 CD8+ T 细胞的浸润增加，而调节性 T 细胞（Tregs）的比例降低，这提示联合治疗可能通过增强机体对肿瘤的免疫反应来发挥抗肿瘤作用。此外，RNA 测序分析还揭示了与血管生成和免疫相关基因表达的变化，进一步支持了瑞格非尼的抗血管生成作用与阿维鲁单抗的免疫激活作用之间可能存在协同效应。

图 对瑞戈非尼-avelumab 联合治疗耐药的参与者表现出升高的 Kyn/Trp 比率

综上所述，这项 2 期临床试验证实了瑞格非尼联合阿维鲁单抗在晚期 GEP-NENs 患者中具有一定的抗肿瘤活性，能够带来部分缓解和疾病控制，并且安全性在可接受范围内。相关分析结果揭示了该联合治疗可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞浸润以及影响血管生成和免疫相关基因表达来发挥作用。尽管客观缓解率相对较低，但考虑到晚期 GEP-NENs 患者预后较差且现有治疗选择有限，这一联合治疗方案仍显示出潜在的临床应用价值，为未来进一步开展更大规模的临床研究提供了依据和方向，有望为晚期 GEP-NENs 患者带来新的治疗希望。

原始出处：

Regorafenib plus avelumab in advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: a phase 2 trial and correlative analysis. Nat Cancer. 2025 Apr 9. doi: 10.1038/s43018-025-00916-3. Epub ahead of print. PMID: 40204996.

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