虽然各种癌症的研究都报道了异常的金属代谢，但关于它们在肿瘤中的空间积累和调控作用仍有许多未知之处。

2025 年 4 月 24 日，中国科学院国家纳米科学中心朱墨桃、中国科学院高能物理研究所王萌、中国海洋大学常菁共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Zonated Copper-Driven Breast Cancer Progression Countered by a Copper-Depleting Nanoagent for Immune and Metabolic Reprogramming”的研究论文。该研究在患者和动物模型的乳腺癌肿瘤中检测到了铜水平升高，具体表现为带状空间模式。

空间分辨的多组学分析表明，铜的带状分布驱动肿瘤代谢倾向于氧化磷酸化 (OXPHOS) 而非糖酵解，并促进肿瘤转移和免疫沙漠表型。随后，基于来自嗜粘蛋白阿克曼氏菌 (Akkermansia muciniphila) 和靶向 CD326 的肽工程大肠杆菌 (TM@CD326hOMV) 的负载铜螯合剂四硫钼酸盐 (TM) 的杂交细菌外膜囊泡 (hOMV)，开发了一种铜耗竭纳米剂。全身给药TM@CD326hOMV可降低肿瘤中不稳定铜的水平，并抑制肿瘤生长和转移表型，具体是通过OXPHOS代谢重编程使其向糖酵解方向发展，并恢复肿瘤中自然杀伤细胞、CD4+ T细胞和细胞毒性CD8+ T细胞参与的抗肿瘤免疫反应。在小鼠乳腺癌模型中评估生存期时，TM@CD326hOMV与检查点阻断剂联合使用的效果优于单一疗法。值得注意的是，富含铜的饮食会削弱TM@CD326hOMV的治疗效果。这项研究不仅展示了一种治疗乳腺癌的有效纳米剂，还加深了对肿瘤中铜积累模式如何影响病理生理和免疫的理解。

金属对于多种生物过程至关重要，包括参与酶促反应、氧化还原调节和信号转导。在癌症领域，不同的金属（及其组合）已被证明对癌症的发生、发展、耐药性和免疫力有显著影响。在患者肿瘤中经常观察到金属水平的改变，例如铁和铜的升高，这与转移风险升高和预后不良相关。尽管这些关联表明金属积累可能影响肿瘤的演化并影响治疗结果，但金属在异质性肿瘤微环境中的分布及其与关键代谢和免疫途径的相互作用仍在很大程度上未被探索。

最近的研究强调了铜在调节线粒体呼吸、抗氧化防御和炎症等途径中的作用。铜代谢失调可导致铜依赖性细胞的生长和增殖（所谓的“铜增生”）以及调节性细胞死亡（“铜死亡”）。铜是细胞色素C氧化酶（也称为线粒体电子传递链复合物IV）的辅助因子，参与细胞呼吸和能量产生。在某些对糖酵解抑制疗法不太敏感的癌症中，例如三阴性乳腺癌（TNBC），线粒体铜耗竭已被证明会显著抑制铜依赖性线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和肿瘤生长。铜还通过调节程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的表达和巨噬细胞极化，在血管生成和癌症免疫中发挥调节作用。对于癌症来说，铜是一把双刃剑，因此，深入了解铜在肿瘤代谢、转移和免疫监视中的作用至关重要。获得这些知识将有助于开发利用现有铜调节药物（例如铜螯合剂和铜离子载体）治疗癌症以及与其他抗肿瘤疗法联合使用的个性化疗法。

利用空间分辨多组学技术，我们首先利用激光烧蚀电感耦合等离子体质谱法 (LA-ICP-MS) 分析了患者和各种小鼠模型乳腺肿瘤组织的肿瘤金属组学图谱，发现乳腺肿瘤中铜的积累具有带状空间分布模式。通过整合空间分辨代谢组学和蛋白质组学，我们发现肿瘤的高铜区更有利于氧化磷酸化 (OXPHOS) 而非糖酵解，并表现出转移和免疫抑制的特性。基于这些发现，我们利用源自靶向 CD326 的肽工程大肠杆菌和新一代益生菌 Akkermansia muciniphila (Akk) 的混合细菌外膜囊泡 (CD326hOMV) 开发了一种铜耗竭纳米剂。外膜囊泡 (OMV)，尤其是源自 Akk 的 OMV，天然富含病原体相关分子模式 (PAMP)，具有固有的免疫调节功能。因此，OMV 可作为小分子药物递送的多功能平台，并作为肿瘤免疫微环境重编程的生物活性囊泡。

在制备负载铜螯合剂四硫钼酸盐 (TM) 的 CD326hOMV (TM@CD326hOMV) 后，我们用该纳米剂治疗 4T1 乳腺肿瘤模型，发现靶向清除不稳定铜可显著抑制肿瘤生长。具体而言，TM@CD326hOMV 治疗导致肿瘤内代谢从氧化磷酸化 (OXPHOS) 向糖酵解转变，转移性表型（例如赖氨酰氧化酶 (LOX)、I 型胶原蛋白、波形蛋白）减少，自然杀伤 (NK) 细胞、CD4+ T 细胞和细胞毒性 CD8+ T 细胞增加。 TM@CD326hOMV 的这些特性有助于提高 4T1 和上皮间质转化 (EMT)-6 乳腺癌小鼠模型中对抗 PD-1 抗体治疗的疗效。值得注意的是，高铜饮食显著抵消了单药治疗和联合治疗的抗肿瘤效果，这凸显了在乳腺癌治疗中以铜调节为目标时，对铜摄入量的医疗监督至关重要。

图1（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412434

Tags： Adv Sci：中国科学院朱墨桃/王萌/中国海洋大学常菁研究开发了一种治疗乳腺癌的有效纳米剂