胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度极高的肿瘤，其五年生存率极低，严重威胁人类健康。PDAC的异质性使得治疗效果不佳，因此寻找新的治疗靶点和预后标志物至关重要。近年来，研究发现部分PDAC依赖于WNT信号通路。然而，目前针对WNT信号通路的抑制剂在临床试验中效果并不理想，提示可能存在其他内在或获得性耐药机制。

上海交通大学的Lifu Wang / Berik Kouken/ Qi Wang教授团队在本刊发表了题为“Isoleucyl-tRNA synthetase 2 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma proliferation and metastasis by stabilizing β-catenin”的研究论文。该研究揭示了IARS2在PDAC中的致癌作用，发现其通过稳定β-catenin激活WNT/β-catenin信号通路，从而促进PDAC的增殖和转移。

01 IARS2高表达：PDAC预后不良的新指标

研究团队对GEPIA2和TCGA数据库分析，发现IARS2在PDAC组织和细胞系中高表达。更为重要的是，高表达IARS2的患者在总体生存时间和无病生存时间上均显著缩短，且IARS2的表达水平与肿瘤分级密切相关（图1）。这一发现为PDAC的预后评估提供了新的潜在标志物。

图1 IARS2在PDAC组织和细胞系中呈现上调（原文中Figure 1）

02 IARS2的致癌机制：从体外到体内的全面解析

体外实验显示，IARS2的表达水平直接影响了PDAC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。IARS2的敲低显著抑制了这些恶性表型，而其过表达则起到了相反的作用。此外，IARS2还调控了N-cadherin、ZEB1、β-catenin和Slug等与上皮-间质转化（EMT）相关的关键蛋白。在裸鼠皮下异种移植模型中，IARS2过表达的肿瘤展现出更快的生长速度和更大的重量，Ki-67阳性细胞比例也更高，表明其强烈的增殖能力。尾静脉注射实验进一步证实，IARS2过表达的细胞更易于发生肺转移（图2）。

 

图2 IARS2在体内促进了胰腺导管腺癌的增殖和转移（原文中Figure 4）

03 转录组分析：IARS2与WNT信号通路及癌细胞干性的深度关联 

通过对TCGA-PAAD队列的转录组分析，研究团队发现IARS2高表达与WNT信号通路相关基因的显著富集密切相关。同时，IARS2高表达的患者肿瘤干性特征更高，与干性标志物CD44、CD133等表达呈正相关（图3）。这些结果表明，IARS2可能通过调控WNT信号通路和癌细胞干性，在PDAC的进展中发挥重要作用。

图3 转录组分析揭示了IARS2诱导的生物学过程（原文中Figure 5）

04 靶向β-catenin：抑制IARS2促肿瘤功能的新策略

研究进一步揭示了IARS2对β-catenin稳定性的调控作用。IARS2过表达减缓了β-catenin的降解速率，而其敲低则加速了这一过程。IARS2还抑制了β-catenin在Ser33/37位点的磷酸化，进而影响了WNT信号通路的下游靶点如c-MYC、c-JUN和MMP7。值得注意的是，使用β-catenin降解促进剂MSAB可以有效逆转IARS2过表达对PDAC细胞增殖、迁移、侵袭及EMT相关蛋白的促进作用（图4）。这一发现为靶向治疗PDAC提供了新的策略和思路。

图4 促进β-catenin降解抑制了IARS2的肿瘤形成功能（原文中Figure 7）

综上所述，本研究全面揭示了IARS2在PDAC中的致癌作用及其分子机制，证实了IARS2作为PDAC潜在预后标志物和治疗靶点的重要价值。未来，随着对IARS2功能的深入研究和靶向药物的开发，有望为PDAC的治疗带来新的希望。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422400179X 

引用这篇文章：

Jin Y, Huang X, Wang Z, Kouken B, Wang Q, Wang L. Isoleucyl-tRNA synthetase 2 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma proliferation and metastasis by stabilizing β-catenin. Genes Dis. 2025;12(3):101382.

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