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背景:慢性阻塞性肺病(COPD)是全球第三大常见死亡原因,影响40岁以上人口的约10%,随着老年人数量的增加,其患病率继续上升。COPD是由外周气道和实质肺组织的长期炎症过程,氧化应激以及衰老细胞在肺各个区室中的聚集驱动的。目前,没有有效的方法来逆转肺功能下降;降低COPD急性加重的频率和强度依赖于症状缓解,从而提高患者的生活质量。因此,需要对COPD治疗方法的新观点。慢性炎症性肺病的风险随着年龄的增长而增加,突出了年龄对呼吸健康的影响。
Sp1是一种广泛表达的应激反应转录因子,是衰老和凋亡相关基因表达的关键调节因子。Sirtuins是NAD(+)依赖性脱乙酰酶家族,对于调节代谢过程和促进寿命至关重要。在这个蛋白质家族中,SIRT1是通过调节多种细胞过程来抵抗衰老和延长寿命的关键因素。值得注意的是,Sp1直接与下游介质SIRT1相互作用,从而增强SIRT1的表达。SIRT1通过其底物以及非组蛋白(p53和HIF-1α)的脱乙酰化发挥其功能。已知SIRT1随着衰老而减少,而其上调已被证明可减轻CS诱导的肺组织细胞衰老和炎症。随着研究的进展,Sp1/SIRT1/HIF-1α信号通路被证实与CS引发的COPD/肺气肿细胞衰老有关。
在中国,中医药(TCM)被广泛用作接受标准治疗的COPD患者的补充干预措施,旨在减轻症状,减少副作用并提高生活质量。连花清咳(LHQK)已被广泛用于治疗急性气管支气管炎(注册号Z20200004),并因其在祛痰、缓解咳嗽和增强肺通气方面的有效性而闻名。目前的研究主要集中在证明其在COPD恶化的治疗干预中的有效性,包括减少促炎细胞因子和维持气道上皮完整性。同时,正如先前的药理学研究所证明的那样,LHQK的生物活性成分汉黄芩素,牛蒡子苷和没食子酸通过不同的分子机制表现出有效的抗衰老活性。然而,其在COPD治疗和衰老细胞积累中的功效的详细机制需要更深入的研究。
研究目的:阐明LHQK对COPD的作用机制,重点是其抗衰老特性。
方法:采用慢性香烟烟雾暴露诱导的COPD小鼠模型,通过肺功能、组织病理学观察、细胞因子检测和生物分子分析,观察LHQK对香烟烟雾诱导的COPD小鼠肺部炎症、粘蛋白分泌和细胞衰老的影响。
结果:LHQK的41个化合物为LHQK的关键化合物。LHQK可明显逆转COPD小鼠肺功能下降,抑制炎症和粘液分泌,减轻肺气肿和肺组织病理学损伤。LHQK可降低肺和循环系统中与细胞衰老相关的分泌表型,降低衰老相关标志物SA-β-gal、miR-125a-5p、p21、p27和p53的水平。网络药理学和分子生物学研究表明,LHQK可增强Sp1和SIRT1的表达,从而抑制HIF-1α,最终缓解COPD小鼠细胞衰老。
结论:LHQK可通过靶向细胞衰老过程和调节Sp1/SIRT1/HIF-1α通路,减轻CS引发的肺气肿和肺部炎症,有望成为COPD的补充治疗药物。但这项研究也存在一些局限性。首先,LHQK调节Sp1、SIRT1和HIF-1α之间相互作用的确切分子机制仍有待充分阐明。其次,LHQK在细胞衰老的其他途径中的潜在参与有待进一步研究。同时,LHQK对COPD的治疗作用机制有待进一步的临床研究。
原始出处:
Zhang Y, Yu Y, Xue J, et al. Lianhua qingke alleviates cigarette smoke induced cellular senescence in COPD mice by regulating the Sp1/SIRT1/HIF-1α pathway. J Ethnopharmacol. Published online April 16, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.119831
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