致心律失常性右心室心肌病(ARVC)是一种以心肌纤维脂肪替代和恶性心律失常为主要表现的遗传性心肌疾病，是青年人心源性猝死的主要原因之一。桥粒钙粘蛋白(desmosomal cadherins)家族成员DSG2和DSC2是其重要致病基因，在阜外医院团队提出的基于基因型的ARVC “阜外分型”体系中，该类突变属于阜外I型。然而，由于欧美ARVC队列中DSG2/DSC2突变患者比例极低(<5%)，因此该类患者的致病特征缺乏系统性研究。

近日，中国医学科学院阜外医院胡盛寿/陈亮团队领衔全球五个国家(中、法、德、意、瑞)ARVC专病队列研究，在心血管领域顶级期刊Circulation杂志发表了题为“Natural History and Clinical Outcomes of Patients with Desmosomal Cadherin (DSG2/DSC2) Variants-Related Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy”的研究论文，并由Circulation同期配发述评。该研究基于迄今规模最大的DSG2/DSC2相关ARVC国际多中心队列，全面阐述该亚型患者遗传机制、临床病理特征及风险预后。 

该研究纳入了来自5个国家的271名DSG2/DSC2致病突变携带者，包括165名先证者及其106名家属。鉴定出了53个DSG2致病突变和12个DSC2致病突变，其中错义突变最为常见。研究发现，截断突变较为均匀的分布于各蛋白结构域，而错义突变集中分布于胞外结构域。 

图1：国际多中心队列中DSG2和DSC2致病突变的分布情况

影像学分析发现，35.8%的患者仅表现为右心室功能障碍，19.8%的患者表现为双心室功能不全。结合心脏核磁共振影像推断ARVC疾病进展轨迹，发现疾病早期受累部位为右心室游离壁和流出道，随着疾病进展，受累范围逐渐扩展至整个右心室。左心室受累主要发生在病程晚期，且集中在左室后侧壁。这与本团队2019年提出的ARVC“阜外分型”中的“阜外I型”高度吻合，再次应证了精准分型的可靠性与临床可推广性。 

图2：影像学分析揭示DSG2/DSC2患者左右心室进展性受累特征

与其他ARVC致病基因显著不同的是，本研究充分首次证实DSG2/DSC2导致的ARVC患者中多重突变携带者比例高达28.8%，包括纯合、复合杂合和双基因杂合突变。多重突变携带者发病更早、恶性心律失常及致死性心力衰竭风险显著升高。 

图3：DSG2/DSC2突变患者多重突变导致恶性心律失常及心衰死亡风险显著升高

此外，该研究进一步探究剧烈运动对于该类患者的影响。结果表明，对于单一突变携带者，剧烈运动能够有力促进疾病外显和恶性心律失常事件风险，而对于心衰致死风险无显著影响。这对于临床管理具有重要指导意义。

综上所述，这项由中国学者领衔的国际多中心队列研究，系统性阐明了DSG2/DSC2导致的ARVC患者的致病特征和临床预后，创新性指出“隐性遗传模式”和“双重打击”理论在该亚型患者中的重要作用机制。该研究强调基于基因型的心肌病患者个体化管理，为ARVC患者的精准诊疗提供了重要的循证医学支持。值得一提的是，本研究成果也将作为即将发布的ARVC新版国际通用指南的重要参考依据，该团队的陈亮医生也受邀作为唯一来自亚洲的ARVC专家组成员，参编这一新版国际指南。

中国医学科学院阜外医院胡盛寿院士团队近10年来专注于ARVC心肌病的基础与转化研究，在Circulation (2022/2025)、Eur Heart J (2019)、Sci Trans Med (2020)等期刊发表系列研究成果数十篇，并多次纳入AHA、ESC等国际指南。该项由中国学者领衔开展的国际多中心队列研究，也彰显我国在ARVC领域具有重要的国际地位。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072226

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