高血压是全球范围内导致心脑血管疾病和死亡的主要危险因素之一，其中难治性高血压由于病因复杂、血压控制困难，成为临床管理中的重要挑战。近年来，研究发现醛固酮异常分泌在部分高血压尤其是难治性高血压患者中发挥关键作用。针对这一病理机制，醛固酮合酶抑制剂（Aldosterone Synthase Inhibitors, ASIs）作为新型降压药物逐渐引起关注。近日，一项由Mineralys Therapeutics公司资助、国际多中心开展的双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究证实了Lorundrostat在此类患者中的降压疗效和安全性，为该药物的临床应用奠定了重要依据。

研究背景

醛固酮通过促进钠水潴留、钾排泄以及血管重构等作用，参与血压调节与靶器官损害。以往研究提示，部分难治性高血压患者存在隐匿性或显性醛固酮增多症，而传统的醛固酮拮抗剂如螺内酯、依普利酮因副作用及依从性问题，应用受限。Lorundrostat作为一种高选择性醛固酮合酶抑制剂，能够有效阻断醛固酮生成，理论上有望改善此类患者的血压控制，但其在真实高血压人群中的有效性与安全性数据尚不充分。本研究旨在系统评价Lorundrostat在既往接受多种降压药物治疗、血压仍未达标患者中的疗效和不良反应发生情况。

研究方法

本研究为多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，共纳入285例正在接受2~5种降压药物治疗，且在门诊测量收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg的高血压患者。所有患者在纳入前接受标准化降压方案3周，统一药物基础后，行24小时动态血压监测，筛选出24小时平均收缩压≥130 mmHg和/或舒张压≥80 mmHg的患者随机分组。

受试者随机分为3组：

• 固定剂量组：Lorundrostat 50 mg每日1次；

• 剂量调整组：Lorundrostat 50 mg每日1次，若第4周收缩压≥130 mmHg，则增至100 mg每日1次；

• 安慰剂组。

主要终点指标为第12周时24小时平均收缩压变化（与安慰剂组的最小二乘均值差），关键次要终点为第4周时24小时平均收缩压变化。

研究结果

285例患者按1:1:1随机分配至三组，固定剂量组94例，剂量调整组96例，安慰剂组95例。患者平均年龄60岁，其中黑人患者占53%，具备高血压高风险人群特征。

12周时主要终点分析显示：

• 固定剂量组24小时平均收缩压下降15.4 mmHg；

• 剂量调整组下降13.9 mmHg；

• 安慰剂组下降7.4 mmHg。

与安慰剂相比，Lorundrostat固定剂量组的血压下降值为**-7.9 mmHg**（97.5%置信区间：-13.3至-2.6），剂量调整组为**-6.5 mmHg**（97.5%置信区间：-11.8至-1.2），差异具有统计学意义。

4周次要终点分析： Lorundrostat联合组较安慰剂组血压下降值为**-5.3 mmHg**（95%置信区间：-8.4至-2.3），提示降压作用起效迅速。

安全性方面，Lorundrostat组血钾轻度升高较为常见，血钾＞6.0 mmol/L事件发生率：

• 固定剂量组5例（5%）

• 剂量调整组7例（7%）

• 安慰剂组0例。

未见严重不良事件或因不良反应导致的死亡事件，提示Lorundrostat在此类高危患者中总体耐受性良好。

临床意义与前景展望

本研究证实，Lorundrostat能够显著降低难治性高血压患者的24小时动态收缩压，且起效迅速、持续稳定。醛固酮异常增多是高血压发生发展的重要机制之一，尤其在难治性高血压患者中检出率较高。Lorundrostat作为新型醛固酮合酶高选择性抑制剂，区别于传统醛固酮受体拮抗剂，避免了性激素相关副作用（如男性乳腺增生、女性月经紊乱）以及传统药物代谢障碍问题，临床应用潜力巨大。

此外，Lorundrostat本身的用药方案简便，每日1次口服，且初步数据显示对黑人患者疗效良好，具备人群普适性，有望改善高危种族高血压控制现状。目前，该药物已完成Ⅲ期临床注册，相关长期结局研究正在推进中，未来有望成为难治性高血压治疗新选择，提升高血压全程管理水平。

参考文献：

Laffin LJ, Kopjar B, Melgaard C, Wolski K, Ibbitson J, Bhikam S, Weir MR, Ofili EO, Mehra R, Luther JM, Cohen DL, Sarraju A, Wilkinson MJ, Flack JM, Rodman D, Nissen SE; Advance-HTN Investigators. Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension. N Engl J Med. 2025 Apr 23. doi: 10.1056/NEJMoa2501440. Epub ahead of print. PMID: 40267417.

Tags： NEJM：Lorundrostat在难治性高血压患者中的疗效与安全性