DNA结合蛋白抑制剂ID3与结直肠癌（CRC）的进展相关。尽管其具有重要意义，但它在CRC利用的免疫逃逸策略中的具体作用仍不清楚。

2025年4月10日，福建医科大学叶韵斌和厦门大学俞春东共同通讯在PNAS在线发表题为“ID3 enhances PD-L1 expression by restructuring MYC to promote colorectal cancer immune evasion”的研究论文。该研究证明，肿瘤细胞表达的ID3可增强PD-L1的表达，抑制CD8⁺ T细胞的浸润和激活，并促进CRC细胞的免疫逃逸。

此外，作者发现敲低ID3显著提高了PD-L1抗体阻断治疗在抗击CRC中的有效性，降低了抗体诱导的PD-L1上调，并改变了CRC内的免疫微环境。从机制上讲，ID3与转录因子MYC相互作用并重建了MYC的四维结构，从而增强了其与PD-L1启动子的结合亲和力，并增强了PD-L1的转录活性。通过整合ChIP-seq、RNA-seq和ImmPort基因集的分析，作者发现ID3的DNA辅助结合功能十分广泛，可以增强或抑制基因转录，不仅通过免疫检查点影响肿瘤免疫逃逸，还调节参与肿瘤免疫的各种细胞因子和免疫细胞。总之，作者的研究揭示了ID3促进CRC免疫逃逸的机制，并暗示靶向ID3可能会提高抗PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效。

结直肠癌（CRC）是影响胃肠道的最常见恶性肿瘤之一，这凸显了全面研究其病因和发病机制的必要性。近期多项研究指出免疫系统在CRC的发生和发展中起关键作用。肿瘤细胞逃避免疫监视的能力是恶性肿瘤的关键特征。此外，这些细胞通过利用各种免疫抑制因子来促进免疫逃逸，从而推动其进展。肿瘤中免疫逃逸最重要的机制之一是程序性细胞死亡配体PD-L1（也称为CD274或B7-H1）与T细胞上的蛋白质PD-1之间的相互作用。这种相互作用抑制T细胞功能并促进肿瘤细胞增殖。针对PD-1/PD-L1的免疫治疗已取得重大进展；然而，其疗效仅限于少数肿瘤患者。基于抗体的免疫检查点抑制剂（ICIs）可以抑制细胞表面PD-L1，但由PD-L1介导的细胞内信号仍继续影响肿瘤生长、存活、转移、代谢、干细胞特性和耐药性。因此，评估肿瘤细胞中PD-L1的分子调控机制并鉴定能显著降低其表达的关键分子至关重要。

近年来，DNA结合抑制剂（ID）基因家族，即ID1-ID4（也称为分化抑制剂），受到了广泛关注。ID蛋白通常与具有碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）结构的转录因子相互作用，形成无功能的异二聚体，阻止具有bHLH结构的转录因子结合到特定的DNA结合区域或e-box上。这导致具有bHLH结构的转录因子的转录活性受到抑制。值得注意的是，ID蛋白的表达在大多数成人组织中主要处于沉默状态。然而，它在几乎所有人类肿瘤中都显著上调，并且与侵袭性肿瘤表型和不良临床结果相关。

ID3促进MYC结合PD-L1启动子的结构验证（图片源自PNAS）

ID3蛋白是ID家族的一员，并与ID1具有相似功能。它参与多种生物学过程并补充ID1的作用。近期研究表明，ID3由钙结合蛋白（S100A8）诱导，并通过抑制p21促进细胞增殖。此外，作为免疫细胞中众多基因的主开关之一，ID3在免疫细胞的分化、发育和凋亡中发挥核心作用。另外，脑动脉闭塞性卒中患者的ID3表达显著降低，提示其可能作为增强卒中后功能恢复的治疗靶点。此外，ID3在移植物抗宿主病（GVHD）中作为关键靶点，促进Th1细胞中PD-1的异常表达。在肿瘤研究中，ID3对T细胞的抑制可调节T细胞耗竭，包括CAR-T细胞，可能增强CAR-T疗法对抗固体肿瘤的疗效。ID3还调节巨噬细胞表面激活和抑制性受体之间的稳态，增强其吞噬肿瘤细胞的能力。许多近期研究强调了ID3的重要性。

尽管ID3作为免疫细胞中的免疫调节分子的关键作用已得到广泛研究，但其在肿瘤，尤其是CRC中的意义仍不确定。作者之前的研究表明，ID3与ID1协同作用，通过Wnt/β-catenin信号通路增强CRC细胞的干细胞特性并促进CRC进展。此外，ID3与PPARγ形成正反馈调节环，降低CRC细胞对放射治疗的敏感性。在本研究中，作者发现ID3具有与其传统抑制DNA结合作用相反的效果。相反，它促进转录因子MYC与PD-L1启动子的结合，从而增加PD-L1的转录活性。ChIP-seq、RNA-seq和ImmPort基因集的综合分析表明，ID3还通过调节各种细胞因子和免疫细胞参与肿瘤免疫。此外，ID3抑制增强了PD-L1抗体在小鼠CRC模型中的抗肿瘤作用，表明ID3可能是免疫治疗的有前途的靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2423490122

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