病理性心肌肥大是心脏在持续病理刺激下的一种代偿性变化，表现为心肌细胞体积增大、心室壁不对称增厚、心肌纤维化、心功能下降，若得不到及时改善将发展为不可逆的心力衰竭。病理性心肌肥大发病机制复杂，目前尚未完全阐明，仍缺乏特效治疗手段。

环形RNA由前体mRNA通过反向剪接形成，可通过多种途径调控基因表达水平，参与各类生理、病理过程的发展。高通量测序数据显示，心脏中存在大量环形RNA，其中有众多环形RNA的表达会响应病理刺激发生显著改变，然而它们是否参与病理性心肌肥大发病过程以及在其中的作用机制犹未可知。

2025年4月17日，青岛大学王建勋团队在国际学术期刊Circulation Research上以Research Article形式发表了题为“Novel Truncated Peptide Derived From circCDYL Exacerbates Cardiac Hypertrophy”的研究成果，揭示了心脏环形RNA-circCDYL在诱导病理性心肌肥大发病中的关键调控作用。

该研究首先从心脏高通量环形RNA测序数据中筛选出了在心脏中高表达、物种间高保守以及在压力过载刺激下表达显著改变的三个环形RNA合集，将同时存在于三个合集中的circCDYL作为潜在的病理性心肌肥大相关环形RNA进行研究。CircCDYL由cdyl基因长660 nt的2号外显子通过反向剪接生成，主要表达、定位于心肌细胞的细胞质中。

为了探索circCDYL在病理性心肌肥大中的功能，研究利用血管紧张素-II在体外诱导大鼠原代心肌细胞肥大，并观察到circCDYL在心肌细胞中的表达水平随血管紧张素-II刺激时间的延长而增长。进一步在心肌细胞中沉默内源性circCDYL可显著减轻由血管紧张素-II导致的心肌细胞表面积增大以及心肌肥大标志物ANF和BNP表达的升高，而在心肌细胞中过表达circCDYL则能够直接造成心肌细胞肥大表型。

机制上，circCDYL并不能作为典型的miRNA海绵或蛋白支架发挥作用。研究者发现circCDYL序列中存在一个保守的潜在ORF，可能编码一条长度为100 aa的多肽-tCDYL-100，其序列与CDYL (Chromodomain Y-like)蛋白高度重合。为了验证circCDYL能否编码tCDYL-100，研究者对circCDYL表达载体进行改造，在该潜在ORF终止密码子前融合了Flag-tag编码序列。利用Flag抗体可通过免疫印迹在转染此改造载体的细胞中检测到与推定的Flag-tCDYL-100分子量一致的蛋白的表达，同时通过质谱分析从对应的蛋白条带中鉴定出tCDYL的肽段。而突变ORF中的起始密码子后则无法检测到此蛋白的表达。研究者还制备了tCDYL-100多克隆抗体，通过免疫印迹在心肌细胞中检测到了内源性tCDYL-100的表达，而且tCDYL-100的表达量在转染circCDYL表达载体后显著提升，由此证明了circCDYL在心肌细胞中可翻译生成tCDYL-100。研究进一步发现，circCDYL的翻译过程受m6A修饰调控：心肌细胞受到病理刺激后circCDYL发生m6A修饰，成为翻译模板，在YTHDF3介导下激活tCDYL-100的表达。当突变起始密码子上游保守的m6A修饰位点或以m6A抑制剂环亮氨酸处理细胞后，tCDYL-100表达受到显著抑制。tCDYL-100定位于心肌细胞的细胞质中，通过与CDYL竞争结合转录共抑制因子REST (RE1-silencing transcription factor)，阻止REST进入细胞核以及REST-CDYL-EHMT2 (Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2)复合物的形成，最终导致促心肌肥大相关基因rhoa和nppb启动子区域H3K9甲基化修饰水平的降低，从而激活基因的转录。

在动物水平上，该研究发现特异性沉默小鼠心肌中的circCDYL可降低心脏中tCDYL-100以及下游RhoA和BNP的表达水平，有效抑制病理性心肌肥大的发展和心功能损害；而在小鼠心肌中表达tCDYL-100可直接引起心脏RhoA和BNP表达上调，产生病理性心肌肥大的表型。

综上，该研究发掘出了调控病理性心肌肥大的关键环形RNA，阐明了环形RNA-circCDYL在病理性心肌肥大中的功能以及环形RNA通过编码多肽调控病理性心肌肥大的新机制，鉴定出能够促进病理性心肌肥大发病发展的新多肽，揭示了在病理性心肌肥大中以环形RNA为核心、m6A修饰和组蛋白甲基化修饰参与互作的基因表达调控通路。该研究结果有望为病理性心肌肥大的防治提供新的思路和靶点。

青岛大学基础医学院教师李萌阳为论文的第一作者；青岛大学青岛医学院王建勋教授为论文的通讯作者。该研究受到国家自然科学基金(81900259和82270301)以及山东省自然科学基金(ZR2019ZD28)的资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325573

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