PIK3CA基因编码磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的p110α亚基，是癌症中最常突变的癌基因之一。这些突变会推动肿瘤进展、代谢重编程，并导致对现有治疗的耐药性，因此成为了精准肿瘤学的主要靶点。目前，美国食品药品监督管理局批准的PI3Kα抑制剂，如阿博利布，在治疗激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌方面取得了成功，但其临床效果常因剂量限制性副作用而受限，例如高血糖。

美国凯斯西储大学的Zhenghe Wang教授团队在本刊发表了题为“Oncogenic activation of PIK3CA in cancers: Emerging targeted therapies in precision oncology”的综述，该文深入探讨了PIK3CA基因突变在癌症中的致癌机制及针对这些突变的新兴靶向疗法，为精准肿瘤学的发展提供了新的视角和研究方向。

1、PI3K信号通路及其在癌症中的异常激活

PI3K信号通路是细胞增殖、存活、代谢、迁移和免疫反应的重要调节因子。该通路激活后， p110a催化亚基将PIP2磷酸化为第二信使PIP3。PIP3招募并激活AKT激酶，进而磷酸化下游靶蛋白，调控细胞功能（图1）。

PIK3CA突变通过激活PI3K信号通路，促进肿瘤的发生和发展，并介导对治疗的耐药性。这些突变主要集中在螺旋结构域和激酶结构域两个热点区域，且不同区域的突变通过不同的机制发挥致癌作用。

图1 PI3K信号通路（原文中Figure 1）

 

2、PIK3CA突变重编程癌症代谢

PIK3CA突变通过激活PI3K/AKT信号通路，促进癌细胞对谷氨酰胺代谢的依赖性，通过AKT非依赖性的PDK1-RSK2-ATF4轴增加GPT2的表达，加速谷氨酸向a-酮戊二酸的转化过程，进而进入三羧酸循环为癌细胞提供能量。此外，PI3K激活还通过多个效应因子增强癌细胞利用葡萄糖作为能量来源的能力，包括通过HIF1a上调葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达，增加葡萄糖的摄取，并通过抑制TXNIP阻止GLUT1的内吞作用，维持GLUT1在细胞膜上的稳定表达。AKT激活HK2，将葡萄糖转化为细胞膜不可渗透的葡萄糖-6-磷酸，并在细胞质中积累葡萄糖-6-磷酸，从而产生ATP。AKT还通过激活PFKFB2产生PFK1的强效变构激活剂，促进糖酵解过程（图2）。

图2 PIK3CA突变重编程了癌症代谢（原文中Figure 3）

3、PIK3CA突变重塑肿瘤微环境

PIK3CA突变可能通过影响肿瘤细胞的免疫原性和免疫抑制微环境的形成，促进肿瘤免疫逃逸。例如，突变的PIK3CA可能通过调节细胞表面分子的表达或分泌免疫抑制因子，改变肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，从而抑制免疫细胞的活性，促进肿瘤的生长和转移。此外，PIK3CA突变还可能通过影响肿瘤微环境中的细胞成分和细胞外基质的重塑，为肿瘤细胞的侵袭和转移创造有利条件（图3）。

图3 PIK3CA突变改变了肿瘤微环境（原文中Figure 5）

 

4、靶向PIK3CA突变癌症的治疗策略

现有的PI3Ka抑制剂，如阿博利布，虽然在治疗激素受体阳性（HR⁺）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2^-）乳腺癌方面取得了一定的疗效，但其临床应用常因高血糖等剂量限制性副作用而受限。这些副作用限制了药物的最大使用剂量，进而影响了其临床疗效。

相比之下，新一代的PI3Ka抑制剂，例如RLY-2608、STX-478和LOXO-783等，通过提高对突变PI3Ka的选择性抑制能力，显著减少了对正常PI3K活性的影响。这种选择性不仅降低了副作用的发生率和严重程度，还在临床前研究中显示出对PIK3CA突变癌细胞的显著抑制作用，同时对正常细胞的影响较小。在初步的临床试验中，这些新一代抑制剂也表现出良好的耐受性和初步的疗效，为PIK3CA突变癌症的治疗带来了新的希望，展现出良好的应用前景。

总之，随着精准肿瘤学的发展，PIK3CA突变癌症的治疗策略不断取得新进展。新一代的突变型p110a特异性抑制剂在克服现有治疗的局限性方面展现出巨大潜力，有望进一步提高治疗效果并降低副作用的发生率。此外，PIK3CA突变对肿瘤代谢和微环境的影响也为联合治疗提供了理论基础，未来有望通过将PI3K抑制剂与代谢药物及免疫疗法相结合，进一步提高治疗反应率和持久性。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224002277

引用这篇文章：

Wang Y, Rozen V, Zhao Y, Wang Z. Oncogenic activation of PIK3CA in cancers: Emerging targeted therapies in precision oncology. Genes Dis. 2025;12(2):101430.

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