当前，高尿酸血症（HUA）的发病率持续攀升，已经成为一个不容忽视的公共卫生问题。该病症或导致严重的肾脏疾病，包括肾纤维化和肾功能衰竭。尿酸的平衡状态取决于其生物合成与排泄之间的协调。黄嘌呤氧化酶（XOD）作为嘌呤生物合成过程中的关键酶，负责将黄嘌呤和次黄嘌呤转化为尿酸，在维持机体嘌呤平衡中扮演着至关重要的角色。尿酸盐的过度生成，通常与XOD活性的增强有关，进而引发一种名为HUA的病理状态。该状态以血液中尿酸含量异常增高为特征，最终导致尿酸晶体沉积，从而引起多种健康问题。 HUA的治疗主要依赖于抑制尿酸合成和重吸收的药物，如别嘌呤醇、丙磺胺和苯溴马酮。但这些药物在治疗过程中可能会对肝肾功能造成损害，并引发胃肠道毒性。近年来，越来越多的证据表明，天然产物大分子对于HUA和痛风具有积极的治疗作用。

诸多传统天然药物，均展现出显著的肾脏保护功效，这主要得益于它们降低血清尿酸水平、抑制肾脏炎症以及抗纤维化的能力。近期的研究证据揭示了中药绵萆薢在调节肠道微生物群失衡方面的重要作用，并为患者提供了肾脏保护，凸显了其在肠-肾轴中的核心功能。同时，绵萆薢在降低尿酸浓度方面亦具有潜在的益处。而多糖是绵萆薢中的主要活性成分，绵萆薢多糖（BXP）是否以及如何通过肠道−肾轴调节尿酸（UA）浓度，目前尚无明确答案。

近日，一篇名为“Polysaccharide isolated from Dioscorea septemloba improves hyperuricemia and alleviates renal fibrosis through gut-kidney axis in mice”的研究论文阐明了BXP缓解HUA的潜在作用。

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BXP调节肾转运蛋白的表达

MOD组显示血清中XOD活性的增加。经BXP预处理后，XOD活性呈现出剂量依赖性的降低（图2A）。此外，MOD组肝脏中XOD蛋白表达量有所上升，而PC组和BXP组的XOD蛋白水平则有所下降，尤其是经过BXP-H处理后，XOD活性显著降低（图2B，P<0.05）。这些结果表明，BXP能够通过抑制XOD的表达来降低尿酸水平。鉴于XOD对BXP的抑制活性不及PC，深入研究BXP降低尿酸的具体机制显得尤为关键。

因此，研究对尿酸代谢中的几个关键转运蛋白进行了研究，包括ABCG2、OAT3、OAT1、URAT1和GLUT9。与CON组和PC组相比，MOD组肾组织中ABCG2、OAT3和OAT1的表达显著减少，而GLUT9和URAT1的表达则相反，表明肾功能可能受到了损害。在对照组中，别嘌呤醇能够将PC组上述蛋白的表达恢复至正常水平（P<0.05）。高剂量BXP对GLUT9、OAT1、OAT3、URAT1和ABCG2的表达产生了类似的效果（图2C，P<0.05）。表明这是由调节肾脏尿酸转运蛋白的表达来降低尿酸水平的。

图2 BXP对HUA小鼠UA生成和代谢的影响

BXP减轻HUA小鼠肝肾损伤

相较于CON小鼠，MOD小鼠体重有所下降，同时肝脏（图3A）及肾脏（图3B）系数显著增加（P<0.05），这一结果进一步验证了HUA小鼠肾脏与肝脏受损的情况。此外，PC组体重减轻更为显著，肝肾系数亦有所上升，这表明别嘌呤醇对肾脏造成了严重损伤。经BXP干预后，肝脏和肾脏系数显著降低（P<0.05），表示高剂量BXP对HUA小鼠身体状况具有保护作用。肾脏组织病理学分析揭示，MOD组存在大量增殖的纤维组织和浸润的炎性细胞（图3C），许多集合管和肾小管呈现不规则形态并略有扩张。此外，研究还观察到肾小管上皮细胞坏死、管腔内细胞碎片以及细胞质疏松的情况。BXP能够缓解上述病理损伤，尤其在中高剂量下效果更为明显。

研究者通过免疫荧光技术分析了α-SMA和E-cad的表达情况（图3D）。与CON组相比，MOD组和PC组的α-SMA表达上调，而E-cad表达下调，这表明肾纤维化有所进展（图3E，P<0.05）。对于E-cad的表达，PC组低于MOD组，这暗示别嘌呤醇可能加剧了肾纤维化。与对照组相比，不同剂量的BXP有助于将纤维化相关蛋白恢复至正常表达水平（P<0.05），表明BXP减轻了HUA对肾脏的损伤。综上所述，BXP对HUA小鼠的肝肾具有显著的保护作用。

图3 BXP对HUA小鼠肾脏的影响

BXP对HUA小鼠肠屏障完整性的影响

HE染色结果显示，HUA小鼠的黏膜下层出现了炎症细胞浸润、上皮层受损以及隐窝结构变形的现象，这些损伤已被BXP所修复（图4A）。在HUA小鼠模型中，与CON组相比，绒毛高度显著下降（P<0.05），而高剂量BXP的使用则显著提升了绒毛高度，这反映了BXP对肠道具有积极的影响。肠通透性的增加是肠黏膜受损的一个标志，也是评估肠屏障功能的关键指标。肠黏膜的机械屏障主要由紧密连接蛋白构成，包括ZO-1、occludin和claudin。与对照组相比，MOD组的ZO-1、occludin和claudin-1蛋白表达水平明显降低，而BXP则以剂量依赖的方式提升了这些蛋白的表达，这表明BXP增强了肠黏膜屏障功能（图4B）。因此，BXP能够改善HUA小鼠的肠道屏障功能，这可能与肠道通透性的恢复有关。

图4 BXP对肠黏膜屏障功能的影响

BXP减轻了HUA小鼠肠道和肾脏的炎症

患有HUA的小鼠模型，其肠道的通透性受损及屏障功能的降低可能导致肠漏现象，致使内毒素（LPS）进入血液循环，从而引发炎症反应及一系列健康问题。研究进一步探讨了HUA小鼠肠组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的表达水平。如图5A-C所展示，与CON小鼠相比，MOD组的TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著升高（P<0.05）。别嘌呤醇和BXP显著逆转了高尿酸血症小鼠IL-6、IL-1β和TNF-α的升高趋势（P<0.05）。血液中LPS水平的升高与肠道通透性受损相关联，这可能加剧全身性炎症反应并对其他器官造成损伤。

因此，研究通过ELISA法和免疫印迹技术检测了LPS-TLR4-MYD88-NF-κB炎症信号通路。正如预期，与CON组相比，MOD肾脏中LPS含量显著增加，而不同剂量的BXP有助于降低LPS水平（P<0.05）（图5D）。在蛋白质印迹实验中，与正常对照组相比，模型组中TLR4、MYD88和NF-κB三种蛋白的表达均上调，而经不同剂量BXP处理后，这些蛋白的表达均有所降低（图5E，P<0.01）。上述结果明确显示，BXP能够缓解由LPS在肾脏中引发的炎症反应，减少肾脏损伤，并有助于恢复肾脏的代谢功能。

图5 BXP对HUA小鼠肾脏和肠道炎症的影响

结论

总之，HUA主要出现在肾病患者中，且可能引发肾功能的损伤。该研究首次从具有抗HUA作用的中药绵萆薢中分离并纯化出BXP，进而对其缓解HUA的功效进行了探讨。

参考文献：

Wang Z, Wu G, Niu T, Guo Y, Wang C, Wang X, Yu J. Polysaccharide isolated from Dioscorea septemloba improves hyperuricemia and alleviates renal fibrosis through gut-kidney axis in mice. Int J Biol Macromol. 2024 Dec;282(Pt 5):137112. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.137112

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