脊髓损伤会破坏大脑与脊髓回路之间的通讯，其后果是永久性的瘫痪、感觉丧失和自主神经功能障碍。然而，位于损伤周围的大部分回路在解剖学上仍旧保持完整，并且它们可以自然重组以改善功能。

近日，Gregoire Courtine团队总结了脊髓损伤后，这些自然发生的和有针对性的回路重组，同时提倡通过绘制单细胞多组学损伤恢复图谱来重组回路的新概念，他们的成果发表在Nature Neuroscience杂志上，名为“Natural and targeted circuit reorganization after spinal cord injury”。

破译来自大脑、脑干和脊髓的神经元亚群如何相互作用来调节运动和自主功能是一项艰巨的任务。更令人生畏的是试图了解这些神经元亚群在脊髓损伤（SCI）后如何反应和重组。

自适应和非自适应回路重组

SCI 会导致脊髓病变的神经元和神经胶质细胞死亡，并导致相关轴突中断。然而，SCI周围发生的变化，可能有助于自然恢复或进一步损伤。大脑、脑干和脊髓的许多区域都记录了局部生长、突触末端的萌芽、突触传递的适应和神经元分子特性的多方面变化。这些自适应和适应不良的改变主要取决于 SCI 的严重程度，总结如下（图1）。

当 SCI 中断所有皮质脊髓束投射时，来自运动皮层的指令也可以通过损伤下方存活的替代途径重新传输。研究记录了位于不完全脊髓损伤下方的区域内网状脊髓、红脊髓和血清素投射的生长，表明它们试图重建这些回路在损伤之前的连接。

观察结果表明，SCI 后的功能恢复可能依赖于意想不到的回路重组，包括进化保守机制（conserved mechanisms），这些机制在没有受伤的情况下并不重要，但对于受伤之后的恢复至关重要。

了解大脑、脑干和脊髓中有助于功能自然恢复的神经元亚群是至关重要的，因为这些知识可以用于开发针神经调节和生物修复疗法，以增强其恢复能力。

图1.脊髓损伤后大脑、脑干和脊髓回路的自适性和适应不良重组。

完整回路的神经调节

脊髓损伤破坏了运动和自主功能神经回路之间的交流，但不会影响它们的绝大多数神经元。因此，基于电的各种神经调节策略已经利用解剖完整的大脑、脑干和脊髓神经元，以改善SCI后的神经功能(图2)。

活动依赖性（Activity-dependent）刺激方案也可以加强大脑和脊髓之间的残余连接。尽管其分子机制尚不清楚，但目前我们知道，用非侵入性或侵入性电刺激方法反复激活运动皮层，会促进皮质脊髓束投射的活动依赖性生长。

现在已经确定，使用硬膜外、椎管内或经皮方法向腰椎脊髓提供电刺激可以引起有节奏的腿部运动、负重站立，甚至使动物模型和 SCI 患者进行独立的行走。

图2.完整回路的神经调节

这些观察结果激发了对硬膜外电刺激 (EES) 机制的研究。结果发现，EES 引发的电流不直接调节神经元，而是在脑脊液内流动，使传入纤维去极化。由于它们的阻抗相对较低，这些纤维在它们通过背部进入脊髓的地方容易去极化（图3）。

图3.硬膜外电刺激恢复血液动力学和流动性的机制。

重建回路的生物学策略

作者总结了针对这些解释的生物学策略，重点放在 SCI 后的回路重建（图4）。脊髓损伤的治疗需要重建中枢神经系统的结构。目前，我们了解了如何使存活的神经元投射增强，如何使切断的轴突远距离再生，如何用可行的神经回路重新填充受伤的脊髓。

然而，由此产生的恢复到目前为止还不足以转化为有影响力的临床应用。作者推测，对特定神经元亚群进行干预，并引导它们的轴突再生，可能是实现恢复所必需的条件。

图4.重建回路的生物学策略

结 论

SCI 的治愈方法是不可预见的，但我们已经可以预测，目前的策略无法完成这一长期任务。本文作者认为我们必须在整个 CNS 上以单细胞分辨率建立多组学图谱，而不是关注模糊定义的回路和通路，只有这样才可以绘制出协调 SCI 后功能自然恢复的神经元全景图，因此才能捕捉恢复的变化特性。这些大规模、多组学图谱还将进一步确定其他细胞类型和表观遗传机制是否以及如何有助于改善或损害恢复。

Tags： Nat Neurosci综述：脊髓损伤后的脊髓环路重建策略——单细胞分辨率建立多组学图谱