免疫检查点指在免疫细胞上表达，能调节免疫激活程度的一系列分子。基于这些免疫检查点，许多靶向药物被开发，如抗体、抗体-药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等。B7-H3（CD276）是B7超家族的一员，这个家族已有PD-L1（B7-H1）、PD-L2（B7-DC）等分子被相继发现。既往研究发现，B7-H3在非小细胞肺癌、鼻咽癌等多种肿瘤组织中显著高表达，引发T细胞活性下降，并且预示患者不良预后，是具有潜在临床治疗价值的免疫检查点。YL201是宜联生物研发的一种靶向B7-H3的ADC创新药物，既往临床前研究表明，其对包括非小细胞肺癌在内的多类癌种均具有良好抗肿瘤活性。

基于此，中山大学肿瘤防治中心的张力、赵洪云教授1期临床研究团队，于2022年9月启动了YL201在晚期实体肿瘤患者中的首次人体临床研究。2025年3月13日，该项研究的结果发表于《自然-医学》（Nature Medicine）杂志。研究结果显示，在既往多线治疗失败后的晚期实体瘤患者中，YL201展现突出的疗效，患者整体客观缓解率（ORR）为40.8%、疾病控制率（DCR）为83.6%、中位无进展生存期（PFS）达到了5.9个月、中位持续缓解时间（DoR）为6.3个月；同时该治疗方案有可接受的安全性特征，患者安全耐受。

截图来源：Nature Medicine

上述结果在经治的广泛期小细胞肺癌、晚期/转移性鼻咽癌、肺淋巴上皮样癌中为显著。基于这个早期试验的积极数据，YL201在广泛期小细胞肺癌和晚期/转移性鼻咽癌的3期临床试验已经启动。此次发表在《自然-医学》的论文研究通讯作者为中山大学肿瘤防治中心赵洪云和张力教授，以及宜联生物薛彤彤博士；第一作者是中山大学肿瘤防治中心的马宇翔、杨云鹏、黄岩、方文峰和薛锦慧教授，以及山东省肿瘤医院孟祥娇教授，浙江肿瘤医院范云教授和美国MD Anderson肿瘤中心的Siqing Fu教授。药明康德内容团队特邀中山大学肿瘤防治中心赵洪云教授和张力教授解读该研究。

研究解读

药明康德内容团队：目前临床B7-H3靶点在实体瘤中的表达特点，以及B7-H3靶向疗法研发现状如何？

赵洪云教授和张力教授：目前，B7-H3在多种实体瘤中呈现高表达特征。一项涵盖21种癌症类型、26703例患者的综述显示，B7-H3阳性率高达60%，在头颈部鳞癌、胰腺癌、结直肠癌、小细胞肺癌等肿瘤中尤为显著。其中，约65%的小细胞肺癌中样本存在B7-H3高表达，且与淋巴结转移及不良预后显著相关。其促癌机制包括直接促进肿瘤细胞增殖、转移，以及通过抑制T细胞功能介导免疫逃逸。尽管目前尚无B7-H3靶向药物获批，但该靶点在研的抗体和ADC药物已进入临床试验阶段。根据最近1~2年的大型学术会议披露的数据，靶向B7-H3的ADC药物在疾病缓解率等短期疗效结局指标上表现都相当不错。值得注意的是，传统上被认为无法靶向的小细胞肺癌领域，随着DLL3、B7-H3等靶向药物取得的突破性进展，B7-H3有望成为小细胞肺癌等实体瘤的新兴治疗靶点。

药明康德内容团队：如何看待YL201的疗效优势，尤其是在广泛期小细胞肺癌、鼻咽癌和肺淋巴上皮样癌疗效更佳的结果？

赵洪云教授和张力教授：B7-H3 ADC的优异疗效可能源于靶点生物学特性、ADC设计创新及临床验证的多重优势。首先，靶向B7-H3免疫检查点与细胞毒性药物的杀伤作用相结合，可实现双重作用机制。一方面，ADC通过“细胞表面抗原识别→抗原抗体结合→细胞内吞→连接子断裂→毒素释放并激活→杀伤肿瘤细胞”这一系列作用和效应起到直接清除肿瘤的作用；另一方面，由于B7-H3是免疫检查点，药物本身的抗体可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用调节机体自身的免疫反应，促进并加强抗肿瘤效应；最后，杀伤肿瘤、释放毒素后激发的旁观者效应，又可以触发正反馈，进一步杀伤病灶附近的肿瘤细胞。上述三重协同效应可有效阻断肿瘤逃逸机制，这可能是YL201具有优异疗效的主要原因。其他方面上，YL201采用的MediLink Therapeutics肿瘤微环境可激活连接子-载荷（TMALIN）平台，可确保药物在肿瘤局部高效释放，同时降低全身毒性。

此外，YL201及DS7300a等靶向B7-H3的ADC在广泛期小细胞肺癌均表现出不错的疗效，这可能与小细胞肺癌中B7-H3高表达有关。值得注意的是，我们团队首次发现在YL201在EB病毒（EBV）相关肿瘤（鼻咽癌及肺淋巴上皮瘤样癌）中疗效显著，已有研究发现，EBV感染鼻咽癌（NPC）可诱导其B7-H3表达上调，这或可部分解释了这一发现。目前，我们团队也在基础实验中进一步探索EBV感染对B7-H3表达的调控机制及干预策略。

药明康德内容团队：在靶向B7-H3的ADC药物方面，您们团队未来还有哪些研究计划？

赵洪云教授和张力教授：在靶向B7-H3的ADC领域，我们团队正在积极推进YL201的临床开发。基于当前研究数据，YL201作为靶向B7-H3的新型ADC药物，已在晚期/转移性鼻咽癌和广泛期小细胞肺癌中展现出潜在治疗价值。对于既往接受过经PD-(L)1 抑制剂和至少二线化疗（至少一线含铂）治疗失败的鼻咽癌患者，我们正在开展一项多中心3期临床研究，评价YL201单药对比研究者选择的化疗的有效性和安全性（NCT06629597）；此外，我们也已启动一项比较YL201与托泊替康在复发性小细胞肺癌受试者中的疗效和安全性的多中心3期临床研究（NCT06612151）。除单药治疗外，我们正在推进YL201与免疫检查点抑制剂的联合疗法研究。目前，一项YL201与PD-1抑制剂联合的1期研究正在进行中，旨在为后续联合用药提供安全性及初步疗效依据。

研究简介

这是一项开放标签、多中心、1/1b期临床试验，其中1期试验为全球范围内开展的剂量递增试验，目的是评估YL201用药安全性、推荐扩展剂量和最大耐受剂量，而1b期试验为在中国开展的剂量扩增试验，主要目的是评估用药安全性和疗效。研究纳入年龄18岁（1期）或18~75岁（1b）期、晚期或转移性实体瘤患者312例（其中1期试验49例，1b期试验263例），涉及广泛期小细胞肺癌（79例）、鼻咽癌（75例）、非小细胞肺癌（68例）、食管鳞状细胞癌（37例）和其他实体瘤（53例）。所有患者既往均接受过标准治疗，59.9%的患者至少接受过2线治疗、15.4%的患者基线时存在肿瘤脑转移。

所有患者均接受YL201治疗，直至疾病进展、无法耐受或撤回知情同意。其中YL201安全剂量范围为0.8 mg/kg~3.0 mg/kg，2.0 mg/kg和2.4 mg/kg为推荐扩展剂量。

▲1/1b期试验设计图（图片来源：参考文献[1]）

截至2024年9月26日，所有患者中位随访时间为7.5个月。共287例患者可评估疗效，ORR为40.8%、DCR为83.6%。中位PFS为5.9个月、中位DoR为6.3个月、中位OS数据尚不成熟。

▲所有患者基线起肿瘤大小最佳改变瀑布图（图a）和治疗反应及持续时间（图b）泳道图（图片来源：参考文献[1]）

基线存在肿瘤脑转移的患者中，共21例可评估疗效，其颅内ORR为28.5%、DOR为6.2个月。从不同肿瘤类型来看，广泛期小细胞肺癌、鼻咽癌、肺淋巴上皮瘤样癌疗效表现较好，ORR分别为63.9%、48.6%和54.2%。

文章指出，YL201在广泛期小细胞肺癌中的ORR达到了63.9%，从数值上看优于当前标准二线治疗策略（21.9%~40.0%），同时中位PFS为6.3个月和中位DoR为5.7个月，这组数据提示YL201有望为既往接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者提供具有临床意义的获益。

▲不同肿瘤类型患者的疗效（内容来源：参考文献[1]；图表制作：药明康德内容团队）

安全性方面，共有97.1%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），主要为白细胞减少、贫血、中性粒细胞减少等，54.5%的患者发生3级及以上TRAE。数据截止时，仍有111例（35.6%）的患者在接受治疗。文章表示，YL201的安全性特征与其他靶向B7-H3的ADC药物类似，仅有5.4%患者停止治疗，减少用药剂量的患者比例（17%）也在可接受范围内，整体安全性可控。

此外，在152例具有可用样本的患者中，几乎所有类型肿瘤的样本均可检测到有B7-H3表达，但研究人员未观察到B7-H3表达与临床缓解存在相关性，这提示仅依赖B7-H3表达的情况，可能并不足以预测YL201的疗效。

文章表示，在晚期实体瘤患者中开展靶向B7-H3的ADC药物治疗研究，这是作者团队所知的迄今最大规模队列研究。从研究结果来看，YL201展现出具有希望的抗肿瘤前景和可控的安全性特征，特别是在广泛期小细胞肺癌、鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤样癌中。

参考资料

[1]Ma Y, Yang Y, Huang Y. et al. A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03600-2

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