开篇：由赛业打造的HUGO(Humanized Genomic Ortholog)系列小鼠冲破了传统局限，经由过程HUGO-Ab®和HUGO-GT®小鼠搭载TurboKnockout® ES打靶技巧，实现Mb级基因原位调换，明显缩短模型构建周期，为抗体药物研发和基因治疗供给强大年夜支撑，助力立异药物高效开辟。并将AI技巧与HUGO系列小鼠模型开辟深度融合，RDDC平台分析海量基因组数据，为HUGO-GT®模型的基因原位调换和突变定制供给精准指导;AbSeek™抗体智能计算平台优化抗体序列，加快抗体发明，明显进步研发效力和成功率。

专访篇：跟着基因治疗和抗体开发行业的快速成长，对精准人源化动物模型的需求赓续增长。近年来，赛业生物经由过程HUGO Program筹划，使得HUGO系列小鼠冲破了传统局限，解决了传统基因人源化小鼠模型在基因表达调控、人源化区域不足及建系复杂性等方面的缺点，为基因治疗和抗体开辟研究供给了更精准的对象。

欧阳应斌博士简介

欧阳应斌博士

中国实验动物信息网：SMN2全人源化小鼠模型在药物测试中表示若何?

赛业生物海外副总裁兼首席科学官

军事医学科学院博士，美国Oklahoma医学研究基金会高等科学家。20多年来一向致力于基因工程鼠研究，成功开辟了数千例转基因和基因敲除/敲入小鼠及大年夜鼠模型，在PNAS，JBC等高程度学术期刊揭橥多篇论文，供给的技巧办事被Nature等国际顶尖杂志直接引用达数百次。

1. 全长基因原地位换，保存调控序列，人基因表达更接近心理程度。

欧阳应斌博士：动物模型，尤其是基因工程人源化小鼠模型，在基因治疗研究中弗成或缺。然而，传统基因工程人源化小鼠模型存在诸多局限性。起首，传统转基因办法将人类基因随机插入小鼠基因组，可能导致插入位点四周DNA序列产生变更，如片段缺掉或破坏小鼠功能基因，从而产生与转基因序列无关的表型，影响研究成果的精确性。其次，非内源性位点的异位表达可能以弗成猜测的方法影响表达模式和发病机制，且与人类疾病接洽关系性不强。此外，多拷贝插入会改变基因剂量，进而影响转基因表达程度。固然部分人源化小鼠模型经由过程定点插入构建，但大年夜多半插入的是CDS(cDNA)，因全长基因组过大年夜难以实现全长定点插入。这可能导致人基因表达水平和时空表达与体内真实情况不一致。更重要的是，基因治疗可能靶向内含子序列、UTR或上游启动子序列，而CDS定点插入模型无法知足这些评估需求。

为懂得决这些问题，我们开辟了HUGO-GT®全基因组人源化模型，Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy，我们经由过程对鼠源基因的原位调换，成功构建了涵盖更丰富干涉靶点的全基因组人源化小鼠。我们开辟的HUGO-GT®全基因组人源化小鼠能更好的模仿人的疾病，为基因治疗研究供给了更高效、靠得住的实验对象。具体的优势在于：

2. 包含人基因内含子，可以保持人类剪接体的复杂性，更有利于研究人类基因表达的调控。

欧阳应斌博士：赛业生物的HUGO系列小鼠是我们在基因工程人源化小鼠模型范畴的重要成果。它包含HUGO-Ab®全人源抗体小鼠和HUGO-GT®全基因组人源化小鼠两大年夜系列。这些模型是基于我们自立研发的TurboKnockout®基因编辑技巧开辟的，可以或许更好地模仿人类的心理和病理特点，为药物研发和疾病研究供给了强大年夜的对象。

3. 更合适于现代基因治疗研究，特别是打靶位点位于内含子和UTR等非编码序列的基因治疗评估。

4. 更广泛的研究应用，涵盖多种疾病研究范畴，如：罕有病 & 遗传病，眼科疾病，神经退行性疾病，代谢疾病等。

5. 采取独有的TurboKnockout®技巧，构建速度快，别的因为是定点插入，和传统的敲除加转基因模型比拟，繁育保护相对简单。

6. 质控严格：所有动物均在AAALAC 认证和 OLAW 承认的举措措施中临盆，相符国际标准。

中国实验动物信息网：可否请您简单介绍一下赛业生物的HUGOProgram筹划包含哪些模型?

比如HUGO-Ab®全人源抗体小鼠，携带了全套人类免疫球蛋白基因，可以或许在体内产生具有高亲和力和低免疫原性的全人源抗体。而HUGO-GT®全基因组人源化小鼠搭载了更高效的大年夜片段载体融合技巧，可以作为全能模板进行针对性的突变定制办事，是更切近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。同时，在HUGO-GT®小鼠的基本上，我们还可认为研究人员供给眼科、神经、肿瘤免疫等疾病研究范畴的CRO办事，周全赋能遗传性疾病研究以及基因治疗药物开辟。

中国实验动物信息网：可否和大年夜家介绍一下HUGO-Ab®全人源抗体小鼠?

HUGO-Ab®全人源抗体小鼠系列产品包含HUGO-Mab™全人单克隆抗体小鼠、HUGO-Light™全人共轻链抗体小鼠和HUGO-Nano™全人纳米抗体小鼠，拥有丰富的抗体序列多样性，包含全部的人源抗体重链、Kappa和Lambda轻链可变区germline基因，其卓越的机能在抗体发明过程中展示出优胜的后果，获得多家跨国药企、生物制药公司和学术机构的承认，为治疗性抗体新药供给了高效的研发引擎。

中国实验动物信息网：HUGO-Ab®全人源抗体小鼠的核心优势是什么?

欧阳应斌博士：HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠的核心优势在于它可以或许体内产生高亲和力、低免疫原性的全人源抗体可以用五个全来概括。

一是全系列人源抗体鼠产品，我们有多个产品系列，比如HUGO-Mab™全人单克隆抗体小鼠、HUGO-Light™全人共轻链抗体小鼠和HUGO-Nano™全人纳米抗体小鼠。这些小鼠的抗体重链、轻链可变区基因都是人源的，人源化程度更高，可以或许更切近真实的人类抗体多样性，别的还有C57BL/6、BALB/c和SJL背景品系均可选择。

二是全部自力自立常识产权，我们自研的TurboKnockout® ES打靶技巧，可实现Mb级敲入及敲除的实现基因原位调换，无脱靶效应，基因润饰精确、后果稳定、常识产权清楚，是新药研发项目标优选基因编辑技巧。

三是全人源的抗体开辟，抗体重链、Kappa和Lambda轻链可变区基因为人源基因，人源化更周全。Lambda轻链可变区germline基因的人源化，可以使抗体多样性更高，更切近真实的人类抗体的多样性。

四是全部拥有高免疫应答才能，基于HUGO-Ab®全人源抗体小鼠的“HUGO-Ab-eKO™小鼠”，针对同源性较高的靶点，敲除鼠源基因，使小鼠产生更强的免疫应答才能，可进步抗体筛选成功率，更轻易获得高亲和力、高特异性、具有交叉反响的抗体分子。

最后一点是全部一次性收费贸易模式，可授权应用或合营开辟，让客户更省心。

中国实验动物信息网：当前传统基因人源化小鼠模型(如随机插入转基因或CDS调换模型)在遗传疾病研究和药物研发中存在哪些核心缺点?HUGO-GT®模型若何体系性解决这些痛点?

欧阳应斌博士：传统基因人源化小鼠模型重要存在的缺点包含随机插入导致的基因表达调控干扰、人源化区域不足以及建系复杂性等问题。这些问题可能影响疾病机理的深刻研究和药物后果的精确评估。HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型实现了全基因组程度的原位基因调换。这意味着小鼠体内的人源化基因不仅包含了外显子，还包含内含子和非编码区，可以或许更真实地模仿人类基因的功能和调控机制。这种模型可以削减传统转基因模型中因为随机插入导致的人工基因调控干扰，保存天然的基因表达模式。同时，它还可以快速引入致病突变，用于评估突变对疾病的影响，而不是人源化本身的影响。这使得HUGO-GT®模型在药物临床前研究和疾病机制研究中加倍精准和高效。

欧阳应斌博士：是的，HUGO-GT®小鼠模型的应用范围异常广泛。比如，我们有效于研究脊髓性肌萎缩症(SMA)的B6-hSMN2小鼠模型;用于阿尔茨海默氏病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)研究的B6-htau系列小鼠;还有效于研究视网膜疾病如视网膜色素变性(RP)和Stargardt病的B6-hRHO和B6-hABCA4小鼠模型。这些模型都可以或许在小鼠体内精确地模仿人类疾病的病理特点，为相干疾病的机制研究和药物开辟供给了重要的对象。

欧阳应斌博士：以SMN2全人源化小鼠B6-hSMN2(SMA)为例，我们用它来测试了靶向SMN2的反义寡核苷酸(ASO)。成果显示，经由ASO处理的小鼠，脑部SMN蛋白表达量明显增长，脊髓前角活动神经元数量也有所晋升。更重要的是，ASO处理组小鼠的存活率明显进步，组织病变也获得了延缓。这注解HUGO-GT®小鼠模型在药物测试中可以或许很好地反应药物的疗效，为临床前研究供给了靠得住的数据支撑。

中国实验动物信息网：HUGO-Ab®全人源抗体小鼠和HUGO-GT®全基因组人源化小鼠都拥有自立常识产权，能展开讲讲吗?

中国实验动物信息网：近年来，基因治疗范畴取得了明显进展，动物模型在个中扮演了至关重要的角色。然而，传统的动物模型在模仿人类疾病和评估基因治疗的安然性和有效性方面存在一些局限性。赛业生物推出的HUGO Program筹划恰是为懂得决这些问题。您可否谈谈当前动物模型在基因治疗研究中面对哪些局限性?此外，赛业生物的HUGO Program筹划是若何经由过程基因组人源化技巧来克服这些局限性的?

欧阳应斌博士：我们的HUGO系列小鼠是基于自立研发的TurboKnockout® ES打靶技巧开辟的，拥有全部自力自立常识产权。这项技巧没有脱靶效应，基因润饰精确、后果稳定，可以或许为客户供给清楚的常识产权保障。这对于新药研发项目来说是异常重要的，可以或许避免潜在的常识产权胶葛，确保研发工作的顺利进行。

中国实验动物信息网：TurboKnockout®技巧实现Mb级基因原位调换的关键冲破是什么?相较于其他基因编辑技巧，其在精准性和稳定性上有何独特优势?

欧阳应斌博士：TurboKnockout®技巧实现Mb级基因原位调换的关键冲破在于其独特的建系和基因改革技巧。这项技巧建立了具有高效遗传优势的TurboKnockout®胚胎干细胞(ES细胞)系，经由过程特定胚胎发育阶段的显微打针，使TurboKnockout®ES细胞100%代替内源ES细胞，从而实现跨越“嵌合体”阶段，明显缩短了ES打靶构建周期，最快可至4个月。此外，TurboKnockout®技巧采取独特的Self-deleting Neo Cassette，确保所获得的小鼠与任何品系小鼠交配时，都可以100%自删除Neo，从而快速获得去除Neo的杂合子小鼠。

中国实验动物信息网：赛业生物将来在HUGO系列小鼠方面有什么筹划吗?

欧阳应斌博士：将来，赛业生物将持续深化HUGO系列小鼠的研发和应用。一方面，我们会进一步拓展HUGO-Ab®和HUGO-GT®小鼠模型的产品线，构建更多模型，覆盖更多疾病范畴;另一方面，我们将加强与全球研究人员的合作，供给更优质的定制化办事和CRO办事，助力更多立异药物的研发和疾病机制的研究。我们信赖，HUGO系列小鼠将在将来的生物医学研究中发挥越来越重要的感化。

中国实验动物信息网：赛业生物为何选择构造“全基因组人源化”这一技巧路线?这反应了公司对将来基因治疗和药物研发需求的哪些计谋预判?

欧阳应斌博士：赛业生物选择专注于“全基因组人源化”技巧路线，主如果基于对当前及将来基因治疗和药物研发需求的深刻分析和计谋预判。

中国实验动物信息网：HUGO-GT®小鼠模型在疾病研究中的应用范围很广吧?可否给我们举几个例子?

起首，我们熟悉到，为了更精确地模仿人类心理和病理特点，人源化小鼠模型的需求日益增长。这些模型在疾病研究中展示出了更强的相干性，成为了研究对象的首选。这反应了我们对将来基因治疗和药物研发中对模仿人类疾病模型的急切需求的预判。

其次，跟着科学研究的深刻，对疾病模型的请求越来越高。我们须要更周全、更精确的人源化模型来深刻研究致病机理。全基因组人源化小鼠可以或许供给如许的模型，知足将来研究的需求。

第三，我们欲望经由过程供给更高效的大年夜片段载体融合技巧，进步药物临床前研究的精确性。HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型可以或许作为全能模板进行针对性的突变定制办事，这将更切近真实世界生物机制，从而进步药物筛选和临床前研究的精确性。

第四，我们意识到全人源化抗体药物的成长是将来的趋势。经由过程构造全基因组人源化技巧，我们可以或许为研究人员供给更丰富的干涉靶点，周全赋能遗传性疾病研究以及基因治疗药物开辟。这反应了我们对将来药物研发中可能碰到的挑衅和需求的预判，以及我们对供给立异解决筹划的承诺。

总的来说，赛业生物的计谋选择是基于对当前和将来基因治疗和药物研发需求的深刻懂得和预判，我们致力于供给更精确、更高效的研究对象和平台，以推动科学进步和新药研发。

中国实验动物信息网：比来IPSOS宣布了《2024年中国实验小鼠行业蓝皮书》，书中提到赛业生物是市场导向的AI驱动企业，跟着AI技巧在生物医学范畴的应用日益广泛，赛业生物的HUGO系列小鼠模型是否也融入了AI技巧?可否请您介绍一下AI技巧若何为HUGO-GT®和HUGO-Ab®小鼠模型赋能?

欧阳应斌博士：赛业生物一向致力于将前沿技巧融入到我们的研发工作中，AI技巧也不例外。我们经由过程AI技巧为HUGO-GT®和HUGO-Ab®小鼠模型的开辟和应用供给了更强大年夜的支撑。

我们应用AI驱动的罕有病数据中间RDDC(Rare Disease Data Center)平台，对大年夜量的基因组数据进行分析和发掘。经由过程机械进修算法，RDDC平台可以或许快速辨认潜在的致病基因和调控元件，赞助我们更精准地进行基因原位调换和突变定制。这不仅进步了模型构建的效力，还加强了模型对人类疾病模仿的精确性。应用大年夜量生物信息学数据，我们进行深刻的致病机理的研究，针对一系列基因开辟了HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，周全赋能遗传性疾病研究以及基因治疗药物开辟。

欧阳应斌博士：基于立异性全人抗体药物研发的需求，赛业生物凭借扎实的技巧立异实力以及自立研发的TurboKnockout® ES打靶技巧，构建了下一代HUGO-Ab®全人源抗体小鼠，携带了全套人类免疫球蛋白基因，可以或许在体内产生具有高亲和力和低免疫原性的全人源抗体。

在抗体发明和抗体工程研究方面，我们打造了AbSeek™抗体智能计算平台，融合了尖端的人工智能与生物信息技巧，配备了自研及开源的计算模块与可视化模块，具有优良的速度和精度。AbSeek™抗体智能计算平台周全覆盖了抗体开辟的各个阶段，从筛选到优化及验证环节，供给抗体序列分析、构造与功能猜测、先导化合物优化、抗体分子生成等多种对象，实现了抗体设计流程的简化和主动化，全力促进抗体工程范畴的高效立异成长。AI抗体平台结合我们的HUGO-Ab®全人源抗体小鼠，可以或许加快抗体发明过程，缩短研发周期，进步研发成功率，可为抗体研究供给全周期办事。

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