DNA甲基化能够在不改变DNA序列的前提下，改变细胞的遗传表现，这使分化的细胞类型能够选择性地进行转录，并在整个生命周期保持其细胞身份。

等位基因特异性DNA甲基化反映了遗传变异和亲本遗传的变化，并参与基因调控和病理过程。印记差异甲基化区域（iDMR）的亲本等位基因特异性甲基化在发育早期建立并在成年期保留，是基因组印记的基础，基因仅从一个特定的亲本等位基因表达。印记基因失调与发育障碍相关罕见病有关。但有研究显示，除了印记DMR外，可能还有多个基因组区域逃脱了表观遗传重编程，并且不一定与基因表达调控有关，这表明我们对等位基因特异性甲基化的理解仍然不完整。因此，需要绘制一个详细的等位基因特异性甲基化全基因组泛组织图谱来深入了解表观遗传修饰如何影响基因表达，以及在疾病发生发展中的作用。

此前，以色列耶路撒冷希伯来大学研究团队对来自135个供体的200多个手术和血液样本的DNA甲基化进行了表征，并在全基因组水平进行了深度测序。近日，在Nature Communications发表的一项最新研究中，该团队开发了用于鉴定和表征等位基因特异性甲基化的算法，绘制了跨越39种人类细胞类型的等位基因特异性DNA甲基化综合图谱。除利用深度全基因组测序、涵盖所有主要人类细胞类型等特点外，该图谱的一个突出优势就是基于纯化的、新鲜分离的各细胞类型的DNA绘制。利用这一优势，研究人员能够识别细胞内的双峰甲基化模式，这有可能重塑我们对基因表达和疾病的理解。

图：研究工作流程

具体而言，研究团队通过分析来自39种细胞类型的深度测序甲基化组，利用新开发的算法在至少一个样本中确定了324,759个基因组位点表现出双峰（甲基化和非甲基化）分布模式，覆盖了6%的基因组和11%的CpG位点。在这些双峰区域中，有34,426个（10%）区域的单等位基因的遗传变异（SNP）与甲基化模式分离，证明了等位基因特异性甲基化。经过在多个供体中进行分析，研究人员将这些区域分类为序列依赖性等位基因特异性甲基化和亲本等位基因特异性甲基化，如果甲基化和未甲基化的外等位基因同时存在，无论基因型如何，表明甲基化与亲本有关。

图：对来自135名供体的202个样本进行联合遗传/表观遗传分析，识别亲本等位基因特异性甲基化。

随后，研究人员检测到460个具有亲本等位基因特异性甲基化的区域，包括大多数已知印记DMR区域以及多个未知印记区域，以及78个与已知印记基因相关的区域。令人意外的是，序列依赖和亲本等位基因特异性甲基化通常局限于特定的组织或细胞类型，表明人体中尚有未被发现的等位基因特异性甲基化变异，揭示了未被认知的表观遗传调控多样性。

最后，研究验证了CHD7基因的组织特异性、母本等位基因特异性甲基化，为分析该基因相关的CHARGE综合征遗传模式中的父本偏倚提供了潜在的机制，表明了遗传对DNA甲基化的影响。

图：在CHD7基因中验证一种新型细胞类型特异性亲本等位基因特异性甲基化区域。

该甲基化图谱为研究特定人类细胞类型中等位基因特异性甲基化和印记表达的调控机制提供了资源，强调了在各种细胞类型中研究等位基因特异性甲基化的重要性。在临床上，该研究发现表明，组织特异性等位基因特异性甲基化可能代表了一种以前未知的机制，或可用于分析在血液中没有表现出印记的自显性疾病。该研究扩展了我们对亲本印记的认识，对理解遗传变异、DNA甲基化、等位基因特异性表达和组织特异性基因表达之间的相互作用具有重要意义。

论文原文：

Rosenski, J., Peretz, A., Magenheim, J. et al. Atlas of imprinted and allele-specific DNA methylation in the human body. Nat Commun 16, 2141 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57433-1

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