人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%-20%。目前，针对早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者，术前进行新辅助治疗是常规策略，标准新辅助治疗方案为紫杉类+卡铂化疗联合两款靶向治疗药物。然而，仍有45%-50%的患者无法达到病理完全缓解（pCR），临床亟需新疗法。

创新靶向疗法已经改变了转移性HER2阳性乳腺癌治疗，但在新辅助治疗的应用效果仍在探索中。

注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）是一款第三代靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由曲妥珠单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组成，药物抗体比（DAR）为6，有助于减少毒素进入人体的总量，改善耐受性。

近期，《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）发表的FASCINATE-N研究2期结果显示，在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，SHR-A1811显示出良好的抗肿瘤活性，单药治疗或联合吡咯替尼的pCR率分别为63.2%和62.5%，两者疗效相当，且安全可耐受。该论文的通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和李俊杰教授。

论文指出，本研究是“首个”针对第三代靶向HER2的ADC在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中单药应用及联合TKI方案进行的系统性报道。该研究结果显示，基于ADC的治疗方案所达到的pCR率，与传统标准四药方案相当，可作为潜在的替代方案，并以此为基石探索其他新辅助治疗联合疗法。

截图来源：The Annals of Oncology

这是一项随机、开放标签、单中心、2期伞式试验，在2022年12月27日至2024年2月11日期间开展，共纳入了临床分期为II/III期的265例HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者。各组间的基线特征分布均衡，约45%的患者为激素受体（HR）阳性，70%的患者为临床III期。

所有入组患者均符合以下条件：1）年龄≥18岁；2）经病理学确诊为HER2阳性乳腺癌；3）东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0分或1分；4）左心室射血分数≥55%，且无既往全身治疗史；5）原发肿瘤直径大于2 cm，并经组织学确诊为早期或局部晚期乳腺癌。

入组患者被按照1：1：1的比例随机分配到以下三组：

• SHR-A1811单药组（87例）：剂量为4.8 mg/kg，每三周静脉注射一次，共8个周期。

• SHR-A1811联合吡咯替尼组（88例）：接受SHR-A1811联合吡咯替尼（240 mg，每日口服一次）治疗，共8个周期。

• PCbHP组（90例）：接受白蛋白结合型紫杉醇（100 mg/m²，第1天、第8天和第15天静脉注射，每28天为一个周期）+卡铂（AUC 1.5，第1天、第8天和第15天静脉注射，每28天为一个周期），联合曲妥珠单抗（起始剂量8 mg/kg，后续剂量6 mg/kg，静脉注射每3周一次）和帕妥珠单抗（起始剂量840 mg，后续剂量420 mg，静脉注射每3周一次），共治疗6个周期。

所有参与随机分组的患者均被纳入意向治疗（ITT）分析。结果显示：

SHR-A1811单药组的pCR率为63.2%（HR阳性患者为50%，HR阴性患者为74.5%），SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5%（HR阳性患者为44.7%，HR阴性患者为76%），PCbHP组的pCR率则为64.4%（HR阳性患者为54.1%，HR阴性患者为71.7%），三组间的pCR率并无显著差异。

论文指出，由于传统化疗联合双HER2靶向单克隆抗体治疗已显示出较高的pCR率，尤其在HR阴性患者中的pCR率更高，这使新疗法在超越标准治疗的疗效方面面临挑战性。但该研究结果表明，SHR-A1811单药展现出良好的抗肿瘤活性，提示其有望成为未来新治疗策略的基础方案。

pCR：定义为新辅助治疗后的病理分期（yp）达到ypT 0/Tis ypN 0、ypT0 ypN 0或ypT 0/Tis，即乳腺和淋巴结无浸润性肿瘤，伴或不伴有导管原位癌。

研究团队指出，虽然在SHR-A1811基础上联合咯替尼并未提高整体的pCR率，但该联合治疗方案在某些亚组（淋巴结转移N3分期和III期）中显示出潜在优势。具体来看，在淋巴结转移N3分期亚组中，SHR-A1811联合吡咯替尼组、SHR-A1811单药组和PCbHP组的pCR率分别为76.9%、36%和70%；在III期患者亚组中，这三个治疗组的pCR率分别为64.6%、51.7%和61.7%，这提示联合方案在特定亚组中值得进一步探索。  

此外，预先设定和事后分析的其他多个亚组（包括HR状态、淋巴结状态、肿瘤大小和HER2表达水平等）分析结果显示，各治疗组的pCR率均无显著差异。

肿瘤评估结果显示，三组间的肿瘤缩小率总体相似，相较于基线，在治疗2个、4个和6个周期后SHR-A1811单药组的靶病灶直径总和的最佳百分比减少中位值分别为：55.6%、74.5%和84.2%，SHR-A1811联合吡咯替尼组分别为55.6%、74.3%和84.2%，PCbHP组则分别为56%、74.5%和84.0%。

从安全性来看，SHR-A1811的安全性总体可控。SHR-A1811单药组44.8%的患者发生3级及以上治疗相关不良事件，与以往第三代靶向HER2的ADC研究结果一致，SHR-A1811联合吡咯替尼组为71.6%，发生率相较于单药组更高，而PCbHP组则为38.8%。SHR-A1811单药组有1例患者出现了2级间质性肺病，SHR-A1811联合吡咯替尼组有9.1%的患者发生3级腹泻，所有治疗组并未发生治疗相关死亡事件。

总之，该研究首次证实了第三代靶向HER2的ADC及其联合TKI在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。其中，SHR-A1811单药展现出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控，有望成为传统四药联合方案的潜在替代选择。未来研究可进一步探索SHR-A1811联合其他靶向药物的治疗策略，以进一步优化HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗策略。

参考资料

[1] Li, J.J. et al. (2025). Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase 2 trial. Annals of Oncology. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.02.011.

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