天然免疫是机体抵御病原体入侵的第一道防线，其中OAS-RNase L通路是一种经典的抗病毒天然免疫通路。当细胞内的OAS感应到双链RNA（dsRNA）时，会合成2-5A作为第二信使，激活RNase L，进而降解病毒和宿主的RNA，触发I型干扰素（IFN-I）信号通路和细胞死亡。然而，以往研究多聚焦于该通路的细胞内功能，而2-5A是否能够在细胞间传递以扩展天然免疫信号尚不清楚。

近日，美国德克萨斯大学西南医学中心、克利夫兰诊所等机构的研究团队在国际权威期刊Immunity上在线发表了提问“OAS cross-activates RNase L intercellularly through cell-to-cell transfer of 2-5A to spread innate immunity”的最新研究成果。该研究揭示了OAS-RNase L通路中2-5A的细胞间传递机制，并证实其在抗病毒和抗肿瘤免疫中的重要作用。

1. 2-5A通过细胞间连接传递

   研究者利用RNASELKO（不能响应2-5A）和OAS1/2/3KO（不能产生2-5A）的A549细胞作为供体和受体细胞，通过共培养实验检测2-5A是否能够在细胞间传递。结果显示，OAS产生的2-5A能够激活受体细胞中的RNase L，且缝隙连接抑制剂CBX能够阻断这一现象，表明2-5A通过缝隙连接（如CX43/CX45）在细胞间传递。

2. 2-5A的细胞间传递促进抗病毒免疫  

   研究者通过病毒感染实验和细胞共培养实验，发现能够产生2-5A的细胞（如RNASELKO细胞）在与野生型细胞共培养时，能够显著抑制病毒的复制，而无法产生2-5A的细胞（如OAS1/2/3KO细胞）则不能有效抑制病毒。这表明2-5A的细胞间传递能够增强邻近细胞的抗病毒免疫反应。

3. ABCC10作为2-5A的导出子

   研究者通过siRNA沉默和CRISPR-Cas9基因敲除技术，筛选能够介导2-5A导出的ABCC家族蛋白。结果显示，ABCC10是2-5A的主要导出子，ABCC10基因敲除的细胞在2-5A的导出能力上显著降低，导致邻近细胞的保护作用减弱。

4. OAS高表达肿瘤中的2-5A产生与抗肿瘤免疫  

   研究者利用OAS高表达的MC38肿瘤细胞模型，检测其在体内的2-5A产生情况，并评估2-5A对宿主抗肿瘤免疫的影响。结果显示，OAS高表达的MC38肿瘤细胞能够自然产生并分泌2-5A，通过ABCC10激活宿主的RNase L介导的抗肿瘤免疫反应。OAS1/2/3KO和ABCC10KO的MC38肿瘤在小鼠体内的生长速度显著加快，表明2-5A的产生和导出对于抗肿瘤免疫至关重要。

5. 2-5A在人类癌症中的潜在作用

   研究者分析了人类癌症数据库中的OAS基因表达情况，发现OAS基因在某些人类癌症（如结直肠癌和皮肤黑色素瘤）中的表达与肿瘤内CD8+ T细胞的浸润水平呈正相关，而与免疫抑制细胞（如MDSC）的浸润水平呈负相关。此外，OAS高表达的肿瘤患者在抗PD-1免疫治疗中表现出更好的治疗反应。

图 本研究模式图

综上所述，本研究揭示了OAS-RNase L通路中2-5A的细胞间传递机制，并证实其在抗病毒和抗肿瘤免疫中的重要作用。2-5A作为一种免疫传递分子，能够通过缝隙连接和ABCC10在细胞间传递，从而激活邻近细胞的RNase L，增强天然免疫反应。此外，OAS高表达的肿瘤细胞能够自然产生并分泌2-5A，激活宿主的抗肿瘤免疫反应。这些发现不仅为理解天然免疫的细胞间通讯机制提供了新的视角，还为开发基于2-5A的抗病毒和抗肿瘤治疗策略提供了理论基础。

原始出处：

OAS cross-activates RNase L intercellularly through cell-to-cell transfer of 2-5A to spread innate immunity. Immunity. 2025 Feb 19:S1074-7613(25)00065-2. doi: 10.1016/j.immuni.2025.01.016. Epub ahead of print. PMID: 40010341.

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