编者按

慢性乙型肝炎是全球重大健康问题，每年导致超82万人死亡，其中大部分是由于HBV相关肝硬化和肝癌所造成。在HBV感染的不同阶段，HBsAg和HBeAg水平的血清学特征随之发生变化。在慢乙肝患者中，HBsAg低水平的初治HBeAg阳性患者虽占比较少，但疾病进展风险不容忽视。既往有研究表明，HBeAg阳性、HBsAg低水平的这种血清学特征可能与显著肝纤维化、肝硬化及肝癌风险增加有关，然而其机制尚不明晰。

近期，南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授、刘勇教授及张全教授团队联合在Alimentary Pharmacology & Therapeutics上发表了关于慢乙肝患者中初治HBeAg阳性、HBsAg低水平这一血清学特征的相关研究，发现其与慢乙肝肝脏疾病的严重程度密切相关，并进一步研究了其病毒学特征及宿主免疫应答特征，为慢乙肝患者的精准治疗提供依据。

研究方法

研究共纳入287例HBeAg阳性慢乙肝患者，其中126例为HBsAg低水平（< 1000 IU/mL）组，161例为HBsAg高水平（> 1000 IU/mL）组，患者均无抗病毒治疗史。通过血清学检查、HBV DNA序列分析、细胞转染与病毒感染、流式细胞术及ELISPOT等技术，全面分析比较了两组患者的病毒学和免疫学特征。

研究结果

研究发现相比于HBsAg高水平的初治HBeAg阳性慢乙肝患者，HBsAg低水平的患者有着独特的病毒学特征，表现为较高的HBsAb、HBeAb阳性率和无创肝纤维化指数（FIB-4、APRI和GPR）以及更低的HBV DNA水平。病毒学分析发现此类患者存在较高的HBV野生型基因和突变基因共存的准种突变，并且这种突变主要由preS2区缺失突变所导致，缺失序列在preS2区编码氨基酸4 - 22位点的10 - 66 碱基范围内，长度为12 - 51个碱基（4 - 17个氨基酸）。

图1. HBsAg低水平的初治HBeAg阳性慢乙肝患者的临床病毒学特征

进一步分析preS2缺失突变患者的临床特征发现，与野生型患者相比，preS2缺失突变患者的ALT水平、无创肝纤维化指数（FIB-4、APRI和GPR）及sPD-1和sPD-L1水平均显著高于野生型患者。

此外，preS2缺失突变还可能影响患者血清HBV DNA和HBsAg水平的相关性。HBsAg高水平组的血清HBV DNA和HBsAg水平呈正相关，而HBsAg低水平组中相关性显著降低，分析发现排除preS2缺失突变患者后，野生型HBsAg低水平患者的血清HBV DNA和HBsAg水平呈正相关，而在preS2缺失突变患者中却无相关性。这些结果表明preS2缺失突变与机体免疫变化密切相关，并影响病毒复制与清除。

图2. 野生型HBeAg阳性慢乙肝患者与HBV preS2缺失突变患者的临床分析比较

HBV体外培养及细胞感染实验显示，突变后病毒的复制能力并未提高，且其感染能力也低于野生株，并影响部分病毒抗原的表达，推测preS2区缺失突变病毒株的长期存在与病毒自身繁殖能力变化无关。

图3. HBV preS2缺失突变体病毒株与野生型病毒株的体外复制能力比较

HBV病毒的体外细胞刺激实验显示，与野生型病毒株相比，突变体病毒株诱导分泌IFN-γ的免疫细胞数目显著下降，且诱导细胞因子和趋化因子的能力下降；同时，诱导B细胞分泌HBsAb的能力也显著降低。上述结果提示HBV突变体可逃逸宿主免疫细胞对病毒的各种杀伤抑制作用，推测其在体内长期存在与免疫逃逸相关。

图4. HBV preS2缺失突变体与野生型病毒诱导的免疫细胞应答及血清细胞因子分析

研究结论

该研究揭示了HBsAg低水平的初治HBeAg阳性慢乙肝患者的特殊病毒学和免疫学特征，以及preS2缺失突变在疾病进展中的重要作用。这一成果为慢乙肝的精准诊断和治疗提供了理论依据，强调了长期随访和个性化治疗的重要性。

参考文献： 

Chen Y, Wang G, Li M, et al. Virological and Immunological Characteristics of HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients With Low HBsAg Levels[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2024.

Tags： 【专家来稿】吴超/刘勇/张全教授团队机制探索：HBsAg低水平的初治HBeAg阳性慢乙肝患者疾病进展风险可能更高