导语

据统计，肝癌恶性程度和致死率较高，发病率与死亡率之比接近1：0.9，常被称为“癌中之王”，既往靶向、化疗等系统治疗方式所取得的疗效仍不尽人意。肝脏作为“免疫特惠器官”，具有特殊的免疫抑制细胞群，在正常生理状态下可避免自体免疫和慢性炎症带来的肝损伤，而在肝癌患者中，却可导致肿瘤免疫逃逸，促使疾病进展。

免疫治疗（PD-1/PD-L1单抗等）的问世为肝癌患者带来了新曙光，与化疗和靶向治疗不同，免疫治疗以免疫细胞为靶点，可增强抗肿瘤免疫反应，提高治疗客观缓解率，在肝癌系统治疗中发挥重要价值。为帮助广大肝癌患者深入了解免疫治疗，本期“抗癌微视”特邀首都医科大学附属北京佑安医院刘梅教授和大家聊聊肝癌免疫治疗那些事儿~

肝癌在线：什么是免疫治疗，肝癌晚期能用免疫治疗吗？

刘梅教授：目前在肿瘤治疗领域，免疫治疗非常盛行，免疫治疗也是近些年来肿瘤治疗领域的重大突破。通俗来讲，人体每天都会产生一些异常的细胞，同时自身有免疫监视功能，一旦发现异常的细胞，免疫系统就会把它清除，而如果这些异常的细胞没有被清除，可能就会发展成小的肿瘤。

那为什么绝大多数人没有肿瘤，尤其是年轻人？这是因为他们的免疫系统正常，可以及时清除异常的细胞，但是，随着年龄的增长，免疫系统长期工作，难免会出现一些免疫监视漏洞，这时就会出现免疫系统未及时清除的异常细胞，或者这些肿瘤细胞发展出免疫系统不能识别、清除它的技能，这时肿瘤就逐渐地长起来了。

肿瘤的发生发展不是一天两天，而是一个长期的过程。肿瘤的生长和免疫系统的功能相关，之所以肿瘤能长大，是因为免疫系统很难清除它，肿瘤发展出某种技能使得免疫细胞不能去识别、杀灭它，而免疫治疗就是针对这种情况。

既然肿瘤发展出不让免疫细胞识别它、抑制T细胞发挥作用的途径，那我们使用免疫检查点抑制剂（ICIs）把它的抑制途径解除，实际上就是免疫抑制的解除。免疫抑制解除之后T细胞恢复活性，可以重新识别异于正常机体的肿瘤细胞，杀伤、消灭肿瘤，从而发挥抗肿瘤的作用。

目前免疫治疗主要应用于中晚期肝癌的系统治疗，如ⅡB期到ⅢB期的肝癌患者，另外也有很多外科专家用于术前转化治疗的术前辅助，或者用于可切除肿瘤的术后辅助，尤其是对于有高危复发因素的肿瘤患者。

肝癌在线：接受ICIs的治疗，需要完善哪些检查，需要注意哪些不良反应？

刘梅教授：ICIs是对免疫系统免疫刹车的解除，也就是解除免疫抑制，加强免疫促进。免疫促进可以杀伤肿瘤，但是也可能过于活跃，杀伤肿瘤细胞的同时攻击正常细胞，这就是自身免疫相关疾病的发病机制。

免疫系统发生紊乱，把正常组织当做异常组织去攻击，攻击到的器官会出现自身免疫相关的炎症，比如使用ICIs后可能出现自身免疫性肝炎、心肌炎、神经炎、甲状腺功能减退或亢进，自身免疫相关的垂体炎、虹膜炎、肌炎，包括结肠炎、间质性肺炎等等。临床上自身免疫相关不良反应也叫irAE，就是ICIs相关的不良反应。

目前在肝癌领域，ICIs使用广泛，会引起相关不良反应，因此在使用前一定要对患者进行严格评估。包括心脏检查，如心脏彩超、心电图、心肌酶；肺脏检查，如肺部CT，看看有无炎症，如果原本就有间质性肺炎，往往与很多因素有关，使用时需要特别谨慎；甲状腺功能的评估，如甲状腺的抗体；肝功能的评估，如是否有自身免疫相关的肝炎，如果存在，可能会使其加重；当然还有一些关节炎、肾炎的评估等等。使用ICIs前需要对患者各个组织器官进行评估，评估没有问题后才能使用。

那有问题就不能使用了吗？比如患者有自身免疫相关的肝炎，那是不是绝对不能使用？其实不是绝对的。

如果患者有自身免疫相关的疾病或其他疾病，如果疾病处在静止期，也不是绝对不能使用，但是要提前告知患者，使用ICIs可以抗肿瘤，但也可能使静止的自身免疫相关的疾病出现活动，出现活动后需要使用激素控制；有自身免疫疾病的患者使用ICIs的不良反应并不会比没有自身免疫性疾病的人更多，唯一比较多的风险就是原有自身免疫性疾病的激活。

肝癌在线：肝癌患者接受免疫治疗能同时接受其他治疗吗？

刘梅教授：肝癌患者接受免疫治疗时能否接受其他治疗，这当然是可以的，毫无疑问。

临床数据显示，免疫药物如免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1、CTLA-4，如果单独使用其有效率较低。因此在肝癌领域，免疫药物很少在肝癌的系统治疗中单独使用。目前肝癌的治疗几乎都是综合治疗，综合治疗往往包括了局部治疗加系统治疗，而系统治疗又包括了靶免治疗以及其他治疗，所以如果患者使用免疫治疗当然可以同时加用其他治疗。

比如加用靶向治疗，靶免治疗是目前系统治疗中非常重要的治疗方案，这两种药物产生协同作用，相互的作用加强，从而更好地抑制肿瘤，缩小肿瘤尺寸，降低肿瘤标志物，使患者取得较好的疗效。当然免疫药物也可以跟局部治疗相结合，比如TACE或者放疗等等，这些治疗方式目前都有尝试。另外，免疫药物也可以自己联合，比如PD-1治疗的同时加CTLA-4或其他的免疫检查点抑制剂。

免疫检查点抑制剂种类繁多，目前临床多见的是PD-1/PD-L1以及CTLA-4，也有公司研发出同一个分子上的双免，比如同一个分子上有PD-1加上CTLA-4两个作用位点，这时它的副作用会大大降低。临床实验发现，PD-1单药加CTLA-4单药双免联合使用时的不良反应比单用任何PD-1/PD-L1都多，好多患者无法继续使用。但是到目前为止，国内还没有获批的肝癌双免治疗方案，现有的同一个分子上的双免制剂还没有肝癌适应证，只有相关的临床数据可以作为参考。

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