成人T细胞白血病（ATL）是一种由人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）感染引起的侵袭性极强的T细胞恶性肿瘤。ATL预后极差且缺乏令人满意的治疗方法；因此，为了开发有效的靶向治疗药物，确定ATL细胞中的潜在靶点是至关重要的。

2025年2月21日，中国药科大学马广勇和熊本大学Masao Matsuoka共同通讯在PNAS在线发表题为“Identification of AK4 and RHOC as potential oncogenes addicted by adult T cell leukemia”的研究论文。该研究报道了在ATL患者中鉴定出两个癌基因AK4和RHOC，它们是抑癌微小RNA miR-455-3p的靶基因。重要的是，AK4和RHOC在ATL中高表达，并在体内外表现出致癌潜能。

有趣的是，转录组和代谢组学分析揭示了AK4和RHOC的功能重叠，包括激活致癌通路，如Myc靶点，以及调节脂质代谢异常，如增强促肿瘤脂质神经酰胺的产生。特别是，与其他类型的T细胞恶性肿瘤（如T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL））相比，ATL对神经酰胺抑制和AK4或RHOC耗竭更为敏感。综上所述，作者报道了ATL对AK4和RHOC癌基因以及致癌代谢物神经酰胺的明显依赖性，这些共同代表了ATL的可靶向脆弱性，可被用于开发有效的治疗药物。

转录病毒，偏好性感染并转化成熟的CD4 T细胞。ATL具有高度侵袭性且对常规癌症治疗（包括化疗）相对抵抗，因此ATL患者通常预后不良。近年来，靶向治疗为ATL的治疗提供了替代选择。例如，通过鉴定和表征ATL细胞上高度表达且对生存至关重要的CC趋化因子受体4（CCR4），推动了莫加木单抗（一种有效治疗ATL的人源化CCR4单克隆抗体）的开发。然而，莫加木单抗的使用受限于疗效问题和不良事件，且同样无法治愈ATL。作为ATL中唯一持续表达的HTLV-1致癌基因，且对白血病细胞生存至关重要，HTLV-1 bZIP因子（HBZ）成为开发ATL特异性治疗药物的理想靶标。然而，靶向HBZ的策略面临多重挑战，如HBZ蛋白的低丰度和免疫原性。因此，表征与HBZ密切相关的宿主基因被认为是鉴定ATL中潜在靶标的另一种可行策略。与此观点一致的是，有效的ATL靶标CCR4是被HBZ劫持以促进ATL的代表性宿主基因。

miR- 455- 3p作为ATL肿瘤抑制因子的证实（图片源自PNAS）

microRNA是一类小非编码RNA，通过与靶信使RNA（mRNA）相互作用负向调节基因表达。它们结合到mRNA的3'非翻译区（UTR）的互补序列上，并根据靶mRNA与microRNA 5'端的“种子”区域之间的碱基配对互补程度，诱导mRNA降解或翻译抑制。只要靶标中存在其结合位点，单个microRNA就能够靶向多个mRNA，而该结合位点仅由6至8个核苷酸组成。

迄今为止，已在人类中发现超过两千种microRNA，它们涉及各种生理和病理状态，包括癌症。microRNA可以是致癌的或抑癌的，具体取决于其靶基因的性质，并且它们在癌症中经常上调或下调。miR-455由胶原蛋白XXVII α1链（COL27A1）基因的第10个内含子编码，并可加工成两种成熟的microRNA，包括miR-455-3p和miR-455-5p。尽管许多microRNA涉及ATL，但只有少数被充分表征，而miR-455-3p的潜在作用仍完全未知。在本研究中，作者发现miR-455-3p通过靶向腺苷酸激酶4（AK4）和Ras同源基因家族成员C（RHOC）在ATL中发挥抑癌microRNA的作用。

AK4是催化腺嘌呤核苷酸相互转化并调节细胞腺嘌呤核苷酸稳态的AK磷酸转移酶家族的成员。腺嘌呤核苷酸参与许多代谢过程，包括核酸的合成与修复、能量转移、细胞运动等。由于癌细胞经常重新连接其代谢信号通路以支持不受控制的增殖和转移，因此AK可被劫持用于肿瘤的建立和进展。RHOC是调节肌动蛋白细胞骨架重组、细胞形状、附着和运动的Rho GTPase家族的成员。RhoC在许多类型的癌症中上调，以促进迁移和转移，这使其成为癌症治疗的潜在靶标。然而，AK4和RHOC在ATL中的功能从未被研究过。在本研究中，作者证明AK4和RHOC在ATL中高表达，并在体外和体内展现出致癌潜能。这两个基因都参与脂质代谢的调节，并增强致癌膜脂质神经鞘磷脂的产生。作者的研究结果强烈表明AK4和RHOC是ATL中的两个关键致癌基因，并可能为ATL的靶向治疗开发提供启示。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2416412122

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