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在适应性免疫中,通过激活诱导的胞苷脱氨酶(AID)将转录偶联损伤(TCD)引入抗体基因,以使抗体库多样化。然而,转录和DNA损伤/修复之间的协调仍然难以捉摸。
2025年3月5日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙、复旦大学胡晋川及国际和平妇幼保健院王剑共同通讯在Molecular Cell在线发表题为“Transcription-coupled AID deamination damage depends on ELOF1-associated RNA polymerase II”的研究论文,该研究表明转录偶联辅助脱氨损伤依赖于ELOF1相关RNA聚合酶II。
该研究发现转录延伸因子1 (ELOF1)在转录屏障上稳定暂停的RNA聚合酶II (RNAPII),为转录偶联的DNA损伤/修复提供了一个平台。使用基因筛选,发现ELOF1是辅助靶向所必需的,并且ELOF1缺陷导致小鼠中有缺陷的抗体类别转换重组和体细胞高突变。尽管下游转录偶联修复因子对辅助损伤是不可或缺的,但ELOF1通过稳定染色质结合的RNAPII,机械地促进TCD和修复。在ELOF1缺陷细胞中,暂停的RNAPII倾向于从染色质上分离,并且不能募集因子来诱导或修复DNA损伤。该研究将ELOF1置于转录偶联的DNA代谢过程的中心,并表明RNAPII从延伸到DNA损伤/修复支架的转变。
程序性DNA损伤被引入B细胞基因组,以使抗体编码基因多样化。1在外周淋巴组织中,活化的B细胞经历类别转换重组(CSR)以转换抗体类别和/或体细胞超突变(SHM)以实现亲和力成熟。CSR和SHM都是由抗体基因位点的激活诱导的胞苷脱氨酶(AID)引发的。AID是一种单链DNA (ssDNA)胞苷脱氨酶,可访问其在转录过程中生成的底物。除了抗体基因,AID偶尔还会击中其他非靶位,造成间接损伤,从而导致淋巴瘤。在这种情况下,AID引发的转录偶联损伤(TCD)通过一种不清楚的机制被引入B细胞中的一组转录基因。
在CSR中,AID靶向抗体恒定基因内含子中的开关区域。S区DNA序列的重复和富含GC的性质支持二级结构的形成,如R-环或G-四链体,它们可以诱导RNA聚合酶II (RNAPII)暂停。事实上,在S区已经观察到RNAPII积累,有助于通过RNA外来体的作用靶向其ssDNA底物和/或其他辅因子。之后,CSR12和SHM中证实了AID和转录延伸因子SPT5(DRB敏感性诱导因子(DSIF)复合物的一个组成部分)之间的相互作用。
机理模式图(图源自Molecular Cell)
AID通过与SPT5的相互作用被招募来暂停RNAPII。然而,SPT5本身并不能完全解释AID靶向,因为它广泛参与转录。许多其他因素也与AID靶向有关。尽管有这些发现,AID诱导的损伤和转录之间的协调仍然难以捉摸。表观遗传学和转录分析已经确定了与AID靶向相关的假定染色质或转录特征。大多数AID热点发现于基因内超增强子(SE)区域,在那里可能发生转录冲突。理解在这些位点暂停的RNAPII的独特特征可能有助于深入了解AID靶向机制。
在这篇文章中,研究人员报道了ELOF1通过稳定染色质结合的RNAPII对TCD是必需的。通过CRISPR筛选和基因解剖,发现需要ELOF1来辅助靶向其生理和病理靶点。此外,证明了ELOF1稳定了RNAPII染色质在转录屏障的结合。ELOF1对RNAPII复合物的变构调节促进了TCR和TCD,将ELOF1定位为转录期间维持基因组完整性的关键介体。这项工作显示了转录机器在抗体多样化中的重要功能,为解析抗体基因突变重组的源头机理奠定了重要的基础。
原文链接:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00111-X#
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