动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。我国心血管病患病率和死亡率仍处于持续上升阶段。目前临床上针对动脉粥样硬化的主要手段是降血脂治疗。虽然在实际临床实践中，各类降脂药物可使心脑血管事件的死亡率进一步降低, 但是还有大量人群即使血脂控制达标，依然出现心肌梗死、脑卒中等不良心血管事件。这表明除了血脂因素以外，仍有其他更为重要的致病机制参与其中。血管炎症是动脉粥样硬化核心致病机制之一。国内外几项具有里程碑意义的临床试验，比如CANTOS研究、LoDoCo2研究以及2023年美国FDA批准了LoCoco (秋水仙碱)用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病，这些证据均表明靶向残余炎症风险对于冠心病的治疗至关重要。因此，鉴定血管炎症新靶点成为治疗动脉粥样硬化的重要突破口。

2025年3月6日，上海交通大学医学院附属第一人民医院汪芳/倪焕尔团队在国际心血管顶级杂志Circulation Research杂志发表了题为“LncRNA MIR181A1HG Deficiency Attenuates Vascular Inflammation and Atherosclerosis”的论文。针对目前临床上降脂治疗后动脉粥样硬化尚存在的残余炎症风险，该研究系统阐明了MIR181A1HG通过诱捕转录因子Foxp1, 激活NLRP3炎症小体, 促进内皮炎症和动脉粥样硬化中的新机制，为动脉粥样硬化等血管炎症性疾病的治疗提供新的靶点。

首先，研究者发现lncRNA MIR181A1HG在人和小鼠动脉粥样硬化斑块样本中表达水平显著上调。RNA-ISH结合免疫荧光发现，MIR181A1HG在内皮细胞富集并且定位于细胞核。MIR181A1HG在小鼠动脉粥样硬化进展中表达上调，TNF-α刺激显著促进MIR181A1HG表达上调。这表明MIR181A1HG很可能在动脉粥样硬化中发挥重要作用。

随后，研究者构建ApoE敲除MIR181A1HG敲除小鼠，建立动脉粥样硬化模型，结果提示MIR181A1HG敲除有效抑制血管炎症及动脉粥样硬化斑块形成。反之，内皮细胞特异MIR181A1HG过表达显著促进血管炎症及动脉粥样硬化斑块形成。NLRP3炎症小体抑制剂(MCC950)逆转了内皮细胞特异MIR181A1HG过表达诱导的血管炎症及动脉粥样硬化斑块形成。单细胞RNA测序分析动脉粥样硬化斑块样本发现，MIR181A1HG敲除减少了斑块内炎症细胞(巨噬细胞、T细胞)的比例，但是增加血管平滑肌细胞的比例。进一步分析内皮细胞簇(EC1和EC2)发现，MIR181A1HG敲除显著抑制了内皮细胞炎症信号通路。

机制研究发现，通过RNA-pull down、RNA-IP、蛋白质谱鉴定等多种蛋白-RNA互作分子生物学技术证实，MIR181A1HG可以与Foxp1相互结合。进一步分析研究团队证实，MIR181A1HG通过其1371-1440 nt节段与Foxp1叉头DNA结合域(461-677 aa region)结合。研究者运用CUT-Tag、ChIP-qPCR、Luciferase reporter等技术揭示，MIR181A1HG通过诱捕Foxp1远离下游靶点启动子区域(NLRP3、CASPASE-1、IL-1β)，转录激活NLRP3炎症小体和内皮炎症。上游机制研究发现，TNF-α通过NF-κB转录因子促进MIR181A1HG表达上调。最后，体内、外实验发现，Foxp1敲低有效逆转MIR181A1HG敲低诱导的内皮炎症和动脉粥样硬化的抑制作用。

综上所述，研究人员发现MIR181A1HG通过诱捕转录因子Foxp1, 激活NLRP3炎症小体, 促进内皮炎症和动脉粥样硬化的新机制。该研究为动脉粥样硬化等血管炎症性疾病的治疗提供新的靶点，为动脉粥样硬化抗炎治疗提供新的方案，具有重要的理论价值和临床转化潜力。

上海交通大学医学院附属第一人民医院汪芳教授为该论文最后通讯作者，美国哈佛医学院Brigham and Women’s Hospital Mark W. Feinberg教授、上海交通大学医学院附属第一人民医院倪焕尔医师为共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第一人民医院倪焕尔医师、葛玉龙医师、诸葛萦副主任医师、刘晓强主治医师为共同第一作者。该项研究获国家重点研发计划项目(汪芳)、国家自然科学基金(倪焕尔, 汪芳, 诸葛萦, 庄儒麟)、上海市浦江人才计划(倪焕尔)、NIH (M.W.F)和AHA (M.W.F)等项目的支持。

汪芳/倪焕尔教授团队致力于房颤和动脉粥样硬化研究，近五年来在Circ Res 2025、Advanced Materials 2024、ACS Nano 2024、ATVB 2021/2020等国际知名期刊上发表系列研究工作。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325196

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