肥胖是全球范围内日益严重的公共卫生问题，与2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等多种代谢性疾病密切相关。随着生活方式和饮食结构的改变，肥胖患病率持续攀升，胰岛素抵抗作为其核心代谢异常，进一步加剧了慢性疾病的负担。尽管肥胖和胰岛素抵抗的病理生理机制研究已取得一定进展，但其复杂的分子机制尚未完全阐明，尤其是脂肪组织功能障碍、慢性炎症、线粒体代谢异常等因素在其中的作用仍需深入探索，这不仅有助于揭示疾病的核心病理过程，也将为开发更有效的预防和治疗策略提供重要的科学依据。

锌指蛋白36 (ZFP36)作为一种RNA结合蛋白，通过与靶基因mRNA的3’非翻译区中富含腺苷酸/尿苷酸的元件特异性结合，进而降低mRNA的稳定性，在转录后水平上抑制基因表达。既往研究表明，ZFP36在多种疾病的病理生理进程中扮演了至关重要的角色。然而，脂肪中ZFP36在肥胖和胰岛素抵抗发展中的具体作用机制尚不清楚。

2025年1月4日，山东大学齐鲁医院心内科、络病理论创新转化全国重点实验室卜培莉教授团队在Metabolism在线发表了题为“Adipose ZFP36 protects against diet-induced obesity and insulin resistance”的研究论文，揭示了脂肪ZFP36在抗肥胖及胰岛素抵抗中的关键作用及调控机制，阐明了ZFP36可以与RNF128 mRNA特异性结合并抑制其表达，通过Sirt1调控脂解过程，进而影响脂肪细胞肥大和肥胖表型。

首先，作者发现，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠、ob/ob小鼠和db/db小鼠的白色和棕色脂肪组织中，ZFP36表达均显著降低；这一结果在肥胖人群的皮下脂肪组织中也得到了验证。为了阐明ZFP36在脂肪组织中的功能，作者构建了脂肪组织ZFP36特异性敲除(ZFP36^AKO)小鼠，发现ZFP36缺失加重了高脂饮食诱导的肥胖、血脂异常，并使小鼠乳糜微粒清除率显著下降。代谢笼实验结果显示，脂肪ZFP36缺失抑制小鼠的代谢率。透射电镜及分子检测显示，ZFP36缺失导致棕色脂肪细胞线粒体嵴结构严重损伤及脂滴积累增多，并加重白色及棕色脂肪组织线粒体功能障碍。

作者进一步评估了脂肪ZFP36缺失对葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的影响。研究发现，在高脂饮食条件下，ZFP36^AKO小鼠表现出显著的葡萄糖耐量受损和胰岛素抵抗。通过糖耐量实验，比较多个时间点的血清C肽和胰岛素水平及其比率，结果显示，脂肪ZFP36缺失导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力增强，同时胰岛素清除率下降。此外，ZFP36^AKO小鼠的肝脏表现出更为严重的脂肪变性和慢性炎症。

随后，病理检测发现，ZFP36^AKO小鼠的脂肪组织表现出显著的脂肪细胞肥大、炎症浸润及缺氧表型。作者进一步发现，ZFP36缺失导致脂解相关基因PLIN1、HSL、ATGL的表达下调，通过游离脂肪酸和甘油测定，证实ZFP36缺失显著抑制脂解过程。

为了探索ZFP36影响脂解过程的分子机制，作者对小鼠白色脂肪组织进行转录组测序，并联合公开的基因表达数据库GSE28440进行交叉比对，结果表明ZFP36敲除后E3泛素连接酶RNF128表达明显升高。RNA免疫沉淀、半衰期分析等实验进一步证实，ZFP36可特异性靶向RNF128 mRNA降低其稳定性，ZFP36缺失导致脂肪中RNF128表达上调，进而通过泛素-蛋白酶体依赖的途径促进Sirt1降解，从而抑制脂解过程并导致脂肪细胞肥大。

综上所述，该研究证实了脂肪组织ZFP36/RNF128/Sirt1信号通路在肥胖及胰岛素抵抗中的重要调控作用，并为肥胖及相关代谢紊乱的治疗提供了潜在的靶点。

山东大学齐鲁医院心内科卜培莉教授、张文程教授和李静媛主治医师为文章的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院心内科博士生胡洋为文章的第一作者。该研究工作获得国家自然科学基金、山东省泰山学者计划项目、山东省杰出青年基金等项目的资助。

原文链接：

https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(24)00359-7/fulltext

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