维持血糖和血脂的稳态对健康至关重要，失调会导致代谢疾病，如二型糖尿病糖尿病(T2DM)和代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病(MAFLD)。

2025年2月27日，哈尔滨工业大学陈政团队在Science 在线发表题为“Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling”的研究论文，该研究表明肝脏ALKBH5通过GCGR和mTORC1信号独立调节血糖和血脂稳态。

该研究确定了烷基化修复同源蛋白5 (ALKBH5)，一种RNA N⁶-甲基腺苷(m⁶A)去甲基化酶，是代谢疾病的主要调节因子。肥胖期间，ALKBH5在肝脏中上调，并被蛋白激酶A磷酸化，导致其转位至细胞质。肝细胞特异性缺失Alkbh5通过抑制胰高血糖素受体(GCGR)和哺乳动物雷帕霉素复合物1靶标(mTORC1)信号通路来降低血糖和血脂。靶向敲除肝脏Alkbh5逆转糖尿病小鼠的T2DM和MAFLD，突显其治疗潜力。这项研究揭示了一种调节机制，其中ALKBH5通过整合GCGR和mTORC1途径协调葡萄糖和脂质稳态，为代谢疾病的调节提供了见解。

肝脏对于维持葡萄糖和脂质的体内平衡至关重要，而葡萄糖和脂质的体内平衡是代谢健康的关键。这些过程的中断会导致一系列代谢疾病，包括高血糖症、高脂血症和代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病(MAFLD)，这些疾病通常与肥胖和二型糖尿病糖尿病(T2DM)同时发生。尽管其重要性，协调肝脏葡萄糖和脂质调节的分子机制仍然不清楚。胰高血糖素激活肝细胞上的葡萄糖甘受体(GCGR)，触发环磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶A (PKA)，后者磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(CREB)并促进糖异生，这对禁食期间的存活至关重要。在肥胖症和T2DM中，该途径变得过度活跃，导致高血糖症。

靶向胰高血糖素信号，如二甲双胍和GCGR拮抗剂，是T2DM的治疗策略。哺乳动物雷帕霉素靶复合物1 (mTORC1)整合了生长因子、营养物和应激等信号来调节脂质合成和自噬。在肥胖症中，营养过剩和生长因子激活mTORC1，通过unc-51抑制自噬，如自噬激活激酶1 (ULK1)和激活甾醇调节元件结合蛋白1 (SREBP1)，增加FASN和SCD1等脂肪生成酶，从而驱动MAFLD和高脂血症。选择性抑制mTORC1是治疗MAFLD的一种有前途的方法。然而，mTORC1和GCGR信号通路协同调节肝脏葡萄糖和脂质稳态的详细机制仍有待完全阐明。

肝脏代谢相关RNA结合蛋白ALKBH5整合调控糖脂代谢稳态的作用机制模式图（图源自Science ）

RNA结合蛋白(RBPs)是一类不同的约1542个蛋白质，与细胞内的双链和单链RNA相互作用。这些蛋白质在各种RNA加工活动中发挥关键作用，包括mRNA加帽、聚腺苷酸化、修饰、剪接、稳定、定位和翻译。新的证据表明，某些RBP有助于调节葡萄糖和脂质的体内平衡，从而影响代谢性疾病的发病机制。然而，RBP在葡萄糖和脂质体内平衡的综合调节中的综合作用，特别是它们作为代谢性疾病的关键驱动因素的潜力，在很大程度上仍未被探索。

该研究表明，ALKBH5在肥胖期间上调，并通过不同的途径调节葡萄糖和脂质的体内平衡。肝细胞特异性缺失Alkbh5通过抑制GCGR-环磷酸腺苷(cAMP)和EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号改善糖耐量并减轻肥胖中的MAFLD。尽管ALKBH5的脱甲基酶活性对葡萄糖体内平衡至关重要，但它与Egfr增强子的相互作用增强了脂肪生成，而不依赖于它的脱甲基酶活性。靶向敲除Alkbh5逆转糖尿病小鼠的T2DM和MAFLD，强调其治疗潜力。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4120

Tags： 哈尔滨工业大学最新Science，揭示糖脂代谢稳态整合调控的新机制！