阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其病理特征为大脑中淀粉样蛋白斑块的沉积。近年来，空间转录组学技术的发展为研究AD脑内基因表达的空间分布提供了新的视角。然而，目前对淀粉样b蛋白（Ab）积累过程中基因相互作用的动态变化尚不清楚。

美国杜兰大学的Hongwen Deng教授团队联合中南大学的Hongmei Xiao 教授团队在本刊发表了题为“Gene interactions analysis of brain spatial transcriptome for Alzheimer's disease”的研究论文，研究通过分析配体-受体（Ligand-Receptor, L-R）相互作用、转录因子调控网络以及特定区域的基因关联网络，发现基因互作模式在Ab积累过程中表现出显著的时空依赖性。

01 L-R相互作用分析

研究团队利用CellPhoneDB工具分析AppNL-G-F和C57BL/6小鼠模型的空间转录组数据，发现3个月和18个月组中17对L-R在Aβ积累过程中表现出相反的趋势（图1）。蛋白质-蛋白质相互作用分析表明，这些配体-受体对中的许多基因之间存在潜在的相互作用，这表明它们可能协同参与AD的病理过程（图1）。

图 1 CellPhoneDB分析揭示，在3个月和18个月组中，配体-受体对在Aβ积累过程中呈现了相反的变化趋势（原文中Figure 2）

02 海马体不同区域L-R相互作用的动态变化

研究团队分析了不同年龄组和淀粉样蛋白水平下海马体不同区域之间的配体-受体相互作用。他们发现，在3个月和18个月组中，野生型小鼠海马体颗粒细胞层和CA3区的相互作用比L1/L2和L3/L4组更显著（图2）。在3个月组中，L3/L4组的差异表达配体-受体对数量普遍增加，尤其是在海马体颗粒细胞层本身及其与其他海马体区域的相互作用中（图2）。此外，研究团队还通过来自不同AD小鼠模型的独立空间转录组数据验证了这些L-R互作的保守性。

图2 CellPhoneDB分析中海马区跨区域L-R相互作用（原文中Figure 4）

03 点特异性网络分析

点特异性网络分析揭示了不同表型、脑区和年龄组中具有显著不同网络度矩阵（NDM）的基因。例如，在海马中，Ttr在3月龄野生型小鼠中的NDM度高于AD小鼠，而在12月龄AD小鼠中则相反（图3）。这些结果表明，这些基因在不同表型、脑区和年龄组中可能具有广泛的相互作用。

图3 人类海马旁回单核RNA测序和单点特异性网络分析结果（原文中Figure 8）

综上所述，通过分析阿尔茨海默病小鼠模型和人类大脑的空间转录组数据，揭示了基因相互作用在不同空间区域和病理状态下的依赖性和动态变化。这些发现为从基因相互作用的角度深入探讨AD的病因提供了新的视角，并为未来的功能研究奠定了基础。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422400134X

引用这篇文章：

Wang S, Greenbaum J, Qiu C, et al. Gene interactions analysis of brain spatial transcriptome for Alzheimer's disease. Genes Dis. 2024;11(6):101337.

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