一、源自不良反应的发现史

磺脲类药物是降糖药物史上第一类口服降糖药物，其发现源自其主要的不良反应—低血糖。1942年，Marcek Janbon在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时，发现部分患者在接受治疗后不明原因死亡，分析死亡原因表明，这些患者均死于低血糖发作。此后，Loubatiere等对磺胺类药物进一步研究发现其存在明确的降血糖作用，但对于移除胰腺的动物却没有这种作用，这说明其降糖效应是通过胰腺来实现的，这是人类第一次发现磺胺类药物的降糖特性。在随后的十多年研究中, 人们合成了第一代磺脲类降糖药，从此开创了除注射胰岛素之外的口服药降糖历史，并促进了此后的口服降糖药研发。

二、磺脲类降糖药物的种类及药代动力学特点

磺脲类降糖药经历了副作用多、用药安全性差的第一代，种类众多、应用广泛的第二代，更加安全、双重降糖的第三代。 常用磺脲类药物的分类与药理特点见表1。

表1 常用磺脲类药物的分类与药理特点

三、特殊人群用药

1、磺脲类降糖药物在肝功能不全T2DM患者中的应用

目前所有磺脲类药物说明书均将肝功能不全列为禁忌证。然而该“肝功能不全”是个非常模糊的概念，没有反应病变的程度。有学者认为丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)>3倍参考值上限可作为肝损害的敏感而特异的指标，若ALT>8～10倍参考值上限或者ALT>3倍参考值上限且血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)>2倍参考值上限则是预测重度肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害，此时应禁用磺脲类药物。国外文献提示半衰期短的药物如格列吡嗪，或经肝脏代谢比例较低的药物如格列本脲等可应用于肝功能不全的患者。在临床使用中，伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防发生低血糖。此外，对于存在酒精性肝病及胰腺功能损害的患者应用磺脲类药物并不能有效地促进其胰岛素分泌。事实上，合并肝功能不全的糖尿病患者能否使用磺脲类药物，主要取决于以下因素：导致肝功能不全的原因、肝功能受损的程度和糖尿病是否伴有慢性并发症及其严重程度等因素。

2、磺脲类药物在肾功能不全T2DM患者的应用 

近年来，美国和欧洲的多个大型临床研究均陆续证实，长期应用磺脲类药物不会引起肾功能损害。轻、中度肾功能损害并非磺脲类药物的绝对禁忌证。国外也有临床研究证实，轻、中度肾功能损害的糖尿病患者即使继续应用磺脲类药物也并不会进一步加重肾功能损害。磺脲类药物在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中的使用推荐见表2。

表2 各类磺脲类药物的作用特点及其在2 型糖尿病合并慢性肾脏病的使用推荐

3、磺脲类药物在老年患者中的应用

老年糖尿病治疗首要避免低血糖。磺脲类药物可促进胰岛素分泌，易造成低血糖，应用于老年患者时尤其要注意。如果需要联合磺脲类药物治疗，宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的磺脲类药物。格列本脲作用强且为长效磺脲类药物，同时其代谢产物也具有降糖活性，各大指南均提出老年患者应尽量避免使用。

国外一项研究入选了1985～1989年期间接受磺脲类药物治疗的老年糖尿病患者，共分析了6种磺脲类药物，发现格列本脲严重低血糖发生率最高。研究还发现作用时间最短的药物低血糖风险最低，作用时间越长低血糖风险越高。还有研究发现格列喹酮(最大剂量90mg/d)与格列本脲(最大剂量15mg/d)相比，具有同效降低空腹血糖和糖化血红蛋白的作用。格列喹酮作用时间短，起效快，低血糖风险低于格列本脲。我国《老年糖尿病诊疗措施专家共识(2013年版)》推荐，对于肝、肾功能正常的老年糖尿病患者可考虑选择每日1次的磺脲类药物，或根据血糖谱特点选择中短效的磺脲类药物。缓释(格列齐特)和控释(格列吡嗪)的包装剂型，每天服用1次，且体内药物浓度平缓，低血糖发生少，可被推荐用于老年患者。临床还应依据患者血糖升高特点进行药物选择，如对单纯餐后血糖升高者应首选短效且作用温和的磺脲类药物如格列喹酮或格列吡嗪；而以空腹升高为主或空腹、餐后血糖水平均明显升高者，则应选择中长效制剂如格列齐特缓释片或普通片、格列吡嗪控释剂、或格列美脲等。轻度肾功能不全的患者，可考虑选用格列喹酮。无论选择何种磺脲类药物，都应从最小剂量开始，且严密监测血糖变化，根据血糖逐步调整至合适剂量，将低血糖的发生风险降至最小。

4、磺脲类药物在妊娠、儿童和青少年T2DM以及1型糖尿病患者中的应用

目前，CFDA尚未批准任何磺脲类药物用于治疗妊娠期糖尿病、儿童和青少年T2DM以及1型糖尿病患者。尽管有些人群随机对照研究[27,28]支持二甲双胍和格列本脲治疗妊娠糖尿病的有效性和短期安全性，然而尚缺乏长期安全性数据。

四、安全性

1、低血糖风险

磺脲类促泌剂可导致低血糖的发生，但剂型改良后的缓释、控释制剂、格列奈类及格列美脲低血糖发生率相对较低。GUIDE 研究结果显示，在血糖水平控制相似的情况下，不同磺脲类促泌剂所致低血糖发生风险不同( 1b 级)。ADVANCE 以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗严重低血糖年发生率仅为 UKPDS 采用格列本脲和氯磺丙脲为基础的降糖治疗的 1 /4( 1b 级)。因此，应根据不同胰岛素促泌剂的特点及糖尿病患者的血糖谱选择合适的胰岛素促泌剂，从而在保证降糖疗效的同时降低低血糖发生风险。

2、对体重的影响 

肥胖是多种慢性疾病特别是心脑血管疾病发生、进展的危险因素，因此应该高度重视。一般认为磺脲类药物治疗可引起体重增加。UKPDS 表明，以格列本脲为基础的降糖治疗，患者体重增加 1.7 kg( 1b 级)。而 ADVANCE 以格列齐特缓释片为基础的联合降糖治疗，随访 5 年，平均体重并未增加( 1b 级)。剂型改良后的磺脲类促泌剂、格列奈类及格列美脲对体重影响较小。

3、对 β 细胞功能的影响

UKPDS 的结果显示，接受格列本脲和氯磺丙脲治疗的患者 β 细胞胰岛素分泌功能有下降趋势，但与采用二甲双胍治疗和单纯饮食控制相似( 2b级)。糖尿病进展实验( ADOPT) 对比了 3 种不同类型降糖药物( 罗格列酮、格列本脲和二甲双胍) 在新诊断 2 型糖尿病患者中的疗效，对该研究分析发现。格列本脲组在治疗早期对 β 细胞胰岛素分泌功能显著优于罗格列酮和二甲双胍( 2b 级)。因此，磺脲类胰岛素促泌剂并不加速 β细胞胰岛素分泌功能的衰竭。

4、肿瘤风险

研究表明 2 型糖尿病患者的肿瘤风险增加，目前没有胰岛素促泌剂增加肿瘤风险的确切证据。近期发表的 ADVANCE 亚组分析显示，以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗，并不增加患者肿瘤风险( 2b 级)。

5、心血管风险

美国大学组糖尿病研究项目( UGDP) 研究提出，甲苯磺丁脲可能增加 2 型糖尿病患者心血管死亡风险。但 UKPDS、ADOPT 及 ADVANCE 并未发现格列本脲和格列齐特缓释片增加心血管风险 ( 1b 级，2b级) 。

6、其他不良反应

 胰岛素促泌剂其他少见不良反应包括头晕、乏力、头痛、皮疹、恶心和胃肠道不良反应( 呕吐、腹痛、腹泻等) 。一般对症处理和调整药物剂量后上述症状可以缓解或消失。新型的如格列美脲、格列奈类及剂型改良后的磺脲类促泌剂，这些情况更少见。

参考文献

[1]谷伟军.磺脲类药物在特殊人群中的应用[J].药品评价,2017,14(03):23-27.

[2].磺脲类降糖药,想说爱你不容易[J].糖尿病天地(临床),2014,8(10):474-476.

[3].中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识[J].实用糖尿病杂志,2012,8(04):26-30.

[4] 中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,老年糖尿病诊疗措施专家共识编写组.老年糖尿病诊疗措施专家共识(2013版)[J]. 中华内科杂志, 2014, 53(3): 243-251.

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