肝转移（LM）在癌症治疗中构成了重大挑战，可用的治疗选择有限且预后不良。了解肿瘤微环境（TME）和免疫相互作用的动力学对于开发有效的治疗方法至关重要。

2025年2月7日，复旦大学赵森林及李大卫共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“WNT11 Promotes immune evasion and resistance to Anti-PD-1 therapy in liver metastasis”的研究论文。研究发现WNT11促进CD8+T细胞的排除和抑制，这与LM的不良预后相关。

机制上，WNT11过表达的肿瘤细胞通过CAMKII介导的β-catenin/AFF3下调降低CXCL10和CCL4表达，从而直接降低CD8+T细胞的募集和活性。WNT11过表达的肿瘤细胞通过CAMKII/NF-κB通路诱导IL17D表达，从而促进免疫抑制性巨噬细胞极化，从而导致CD8+T细胞抑制。此外，CAMKII抑制增加了LM小鼠模型中抗PD-1治疗的疗效。WNT11的血清表达被确定为免疫疗法治疗结直肠癌-LM的潜在微创生物标志物。研究结果强调WNT11/CAMKII轴是TME的关键调节因子，也是LM患者免疫治疗的有前途的靶点。

肿瘤转移占实体瘤相关死亡人数的90%以上，对恶性肿瘤的有效治疗提出了重大挑战。肝脏是肿瘤转移的主要部位，手术切除是可切除肝转移瘤的有效治疗选择。尽管如此，患者符合手术切除条件的情况并不常见，因为他们通常表现为源自结直肠癌或神经内分泌肿瘤的肝转移。当前治疗策略的有限可用性，加上其有限的适用性和有限的反应性，凸显了探索治疗肝转移的新靶点和方法的迫切需求。

肝脏微环境中肿瘤细胞、驻留细胞和免疫细胞之间的相互作用对LM的进展至关重要。在大多数肝转移中，CD8+T细胞的排除是TME的主要特征，在其进展中起着至关重要的驱动作用。研究表明，LM引起抑制性巨噬细胞介导的系统性T细胞排斥，导致免疫治疗抵抗。有趣的是，在结直肠癌肝转移（CRC-LM）小鼠模型中，靶向放疗联合免疫治疗有效地恢复了免疫细胞功能。PD-1抑制剂单用或与CTLA-4抑制剂联用已被证明在微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者中显示出良好疗效。经过至少3年的随访，两项3期临床试验表明，在有肝转移的非小细胞肺癌患者中，与多西他赛相比，抗PD-1疗法纳武利尤单抗显著改善了总生存期（17% vs. 8%）和无进展生存期（10% vs. 1%）。然而，由于免疫排除的TME，大多数肝转移瘤对免疫治疗表现出耐药。因此，揭示免疫排斥性TME的重塑机制有望为不可切除的LM患者提供新的诊断和治疗策略。

最近，单细胞技术，尤其是单细胞转录组测序和质谱流式细胞术，已成为破译TME复杂性的革命性工具。通过采用单细胞转录组学和空间转录组学，揭示了源自CRC的肝转移瘤中的免疫景观和空间动力学变化，揭示了MRC1+CCL18+M2样巨噬细胞的存在，它们在重塑肝转移的微环境中起着至关重要的作用。目前已经确定，原发肿瘤细胞和宿主器官在肝转移微环境重塑过程中均发挥特定作用。在不同原发癌的LM中发现了一些具有相似标记和功能的细胞类型，研究者利用质谱细胞分析技术确定了肝转移瘤免疫微环境的分类。本研究发现SLC2A1是肝转移瘤免疫耐受微环境重塑的潜在关键分子介质。

WNT信号通路在多种类型癌症的肿瘤进展中起关键作用。据报道，WNT/β-catenin信号通路的激活与各种人类实体瘤中的T细胞排除密切相关。先前的研究已经阐明了它参与促进T细胞排斥、募集多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）和促进树突状细胞（DC）耐受性，从而阻碍抗肿瘤免疫。WNT信号通路有助于从TME中排除T细胞，同时增强PMN-MDSC的募集，进一步抑制免疫反应。此外，WNT信号通路促进DC耐受，降低抗肿瘤免疫的疗效。鉴于这些见解，靶向WNT通路可能代表克服免疫疗法耐药性的有前途的策略。

在这项工作中，探讨了免疫排斥TME重塑肝转移的机制及其对治疗干预的意义。通过分析已发表的RNA-seq数据，研究者将WNT11和AFF3确定为与肝转移中T细胞排除密切相关的潜在关键参与者。WNT11是非经典WNT信号通路的重要成员，在各种肿瘤生物过程中发挥关键作用。AFF3是一种直接被β-catenin靶向的转录因子，在各种癌症的进展中发挥重要作用。然而，WNT11和AFF3在肿瘤免疫调节中的作用和机制尚未得到广泛探索。通过阐明调控机制，研究发现WNT11的下游分子CAMKII通过抑制β-catenin/AFF3轴负向调节CXCL10和CCL4的表达，同时通过经典的NF-κB通路正向调节IL17D的表达。此外，CXCL10和CCL4的下调直接阻止CD8+T细胞的浸润和活化，而IL17D的上调促进CD206+巨噬细胞的极化，从而抑制CD8+T细胞。重要的是，在LM小鼠模型中，与对照组或单药治疗相比，KN93（一种CAMKII抑制剂）和抗PD-1的组合显着抑制了肝转移的进展。这些发现有望了解免疫逃逸的机制和预测ICB治疗在LM中有效性的生物标志物的开发。

图1 WNT11介导的肝转移免疫抑制机制的示意图（摘自Nature communications ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56714-z

Tags： Nat Commun：复旦大学赵森林/李大卫合作研究发现WNT11促进肝转移患者的免疫逃逸和对抗PD-1治疗的耐药性